184949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-PGI2 és analógonjai előállítására
9 134949 10 tartalmú m-klór-perbenzoesavat adunk. 5 perces keverés után 1 ml 10%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk a reakcióelegyhez és 2—3 percig kevertetjük 0 °C-on. Az elegyet 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, 5 ml vízzel, 2x5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 ml vízzel, végül 5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. 15 g szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva 158 mg (95%) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában. Rf : 0,4 etil-acetáttal futtatva. *H NMR (CDCIj): 8 7,48 (5H, m), 5,52 (2H, m), 3,5—4,7 (5H, m), 3,63 (3H, s, COOCH3). 7. példa 16.16- Dimetil-4-oxo-PGI2-metil-észter 116 mg (0,2 mmol) 5-fenilszuIfiniI-16,16-dimetil-4- -oxo-PGI,-meti 1-észtert feloldunk 2 ml dimetil-formamidban és az oldatot 3 órán át 140—150 °C-on tartjuk. Az oldatot 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, 5 ml vízzel, majd 5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. 10 g szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva 48 mg (54,5%) 16,16-dimetil-4-oxo-5(E)-PGI2-metil-észtert és 13 mg (14,7%) 16,16-dimetil-4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észtert nyerünk színtelen olaj formájában. 16.16- DimetiI-4-oxo-5(E)-PGI2-metil-észter: Rf : 0,63 etil-acetáttal futtatva. lH NMR (CDCIj) : 8 5,83 (1H, széles s, C=CH—C=0), 5,58 (2H, m, —CH=CH -), 3,63 ppm (3H, s, COOCHj). 16.16- Dimetil-4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észter : Rf: 0,48 etil-acetáttal futtatva. ’H NMR (QD6): 8 5,5 (2H, m, —CH=CH—), 5,26 (1H, s, C=CH—C=0), 3,49 ppm (3H, s, COOCH3). 8. példa 4-Oxo-PGI2-metil-észter-11,15-diacetát 64 mg (0,1 mmol) 5-fenilszulfinil-4-oxo-PGI[-metil-észter-ll,15-diacetátot (3. példa cím szerinti vegyülete) feloldunk 3 ml dietil-formamidban és 110 °C-on 10 órán át kevertetjük. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Rövid oszlopkromatográfia segítségével etil-acetát—hexán 1: 1 arányú eleggyel kromatografálva 39,3 mg (53,8% 5(E)-izomert, és 8,8 mg (12,0%) 5(Z)-izomert nyerünk színtelen olaj formájában. 4-Oxo-5(E)-PGI2-metil-észter-l 1,15-diacetát : Rf: 0,37 etil-acetát—hexán 1: 1 arányú eleggyel futtatva. !H NMR (C6D6) : 8 5,92 (1H, s), 5,3—5,6 (3H, m.) 3,46, 1,95, 1,97 ppm (3H, s). 4-Oxo-5(Z)-PGI2-metil-észter-11,15-diacetát : Rf: 0,24 etil-acetát—hexán 1: 1 arányú eleggyel futtatva. 'H NMR (C6D6) : 8 5,2—5,6 (4H, m), 2,05 (3H, s), 1,95 ppm (3H, s). 9. példa 4-Oxo-5(Z)-PGI2 190 mg (0,5 mmol) 4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észtert feloldunk 2 ml metanolban és 1 ml 1 N nátrium-hidroxidoldat hozzáadása után 5 órán át kevertetjük szobahőfokon. Vízzel hígítjuk, 3 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal a vizes fázis pH-ját 1—2-re állítjuk, 3x5 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. így 170 mg (92%) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában, amely 0 °C-on tartva lassan bedermed. Rf : 0,17 aceton—etil-acetát 3 : 1 arányú eleggyel futtatva. 10. példa 13.14- Didehidro-20-etil-4-oxo-PGI2-metil-észter 300 mg (1 mmol) 3a,ß-hidroxi-6ß-(3S-hidroxi-dec-l-inil)-7a-hidroxi-2-oxabiciklo[3,3,0]oktánt feloldunk 15 ml xilolban, majd hozzáadunk 760 mg (3 mmol) 5-feniI- szulfinil-4-oxo-valeriánsav-metil-észtert és 0,1 ml piperidint. A reakcióelegyet vízleválasztó feltét közbeiktatásával 6—8 órán át forraljuk. A nyers terméket rövid oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk eluensként etil-acetát—aceton 6: 1 arányú oldószerelegyet használva. így 220 mg (55%) 13,14-didehidro-20-etil-4-oxo-5(E)-PGI2-metiI-észtert és 60 mg (15%) 13,14-didehidro-20-etil-4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észtert nyerünk színtelen olaj formájában. 13.14- Didehidro-20-etil-4-oxo-5(E)-PGI2-metil-észter: Rf: 0,46 etil-acetát—aceton 3 : 1 arányú elegyével futtatva. 'H NMR (C6D6) : 8 5,92 (1H, s, C=CH—C=0), 4,39 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,45 (3H, s, COOCH3). 13.14- Didehidro-20-etiI-4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észter : lH NMR (C6D6): 8 5,24 (1H, s, C=CH—C=0), 4,43 (1H, m), 4,15 (1H, m), 3,8 (1H, m), 3,48 (3H, s, COOCHj. 11. példa 2.2- Dimetil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGI2-metil-észter 570 mg (2 mmol) 3a, ß-hidroxi-6 ß-(3S-hidroxi-4- -fenoxi-but-lE-enil)-7a-hidroxi-2-oxabiciklo[3,3,0]oktánt feloldunk 25 ml xilolban majd hozzáadunk 1,7 g (6 mmol) 2,2-dimetil-5-feniIszulfinil-4-oxo-valeriánsavmetil-észtert és 0,2 ml piperidint. A reakcióelegyet vízleválasztó feltét közbeiktatásával 8 órán át forraljuk. A nyers terméket rövid oszlopkromatográfia segítségével etil-acetát—aceton 5 :1 arányú elegyével tisztítjuk, így 466 mg (55%) 2,2-dimetil-16-fenoxi-17,18,19,20- -tetranor-4-oxo-5(E)-PGI2-metil-észtert és 150 mg (18%) 2,2-dimetil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észtert nyerünk színtelen olaj formájában. 2.2- Dimetil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-5(E)-PGI2-metil-észter : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
