184949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-PGI2 és analógonjai előállítására
11 184949 12 Rf: 0,41 etil-acetát—aceton 4: 1 arányú elegyével futtatva. 1H NMR (CDCI3): 8 5,8 (1H, s, C=CH—C=0), 7,1—7,4 (5H, m, aromás), 5,6 (2H, m, —CH=CH), 4,7—3,9 (5H, m, CH—O), 3,67 (3H, s, COOCH3). 2,2-Dimetil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észter : Rf : 0,27 etil-acetát—aceton 4:1 arányú elegyével futtatva. 'H NMR (C6D6) : S 7,1—7,4 (5H, m, aromás), 5,5 (2H, m, — CH=CH), 5,2 (1H, s, C=CH—C=0), 4,45—3,71 (5H, m, CH—O), 3,45 (3H, s, COOCH3). 12. példa 2-Dekarboxi-2-hidroxi-metil-4-oxo-PGI2 270 mg (1 mmol) 3a,ß-hidroxi-6ß-(3S-hidroxi-okt-lE-enil)-7a-hidroxi-2-oxabiciklo[3,3,0]oktánt feloldunk 10 ml xilolban, majd hozzáadunk 720 mg (3 mmol) 5- -fenilszuIfinil-4-oxo-pentanolt és 0,1 ml piperidint. A reakcióelegyet 6 órán át 140—150 °C-on tartjuk. A nyers terméket rövid oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk eluensként etil-acetát—aceton 3 : 1 arányú oldószerelegyet használva. így 173 mg (52%) 2-dekarboxi-2-hidroxi-metil-4-oxo-5(E)-PGI2-t és 63 mg (18%) 2-dekarboxi-2-hidroximetil-4-oxo-5(Z)-PGI2-t nyerünk színtelen olaj formájában. 2-Dekarboxi-2-hidroxi-metil-4-oxo-5(E)-PGI2: Rf: 0,39 etil-acetát—aceton 3: 1 arányú elegyével futtatva. ■ 'H NMR (CDCI3): 8 5,86 (1H, s, C=CH—C=0), 5,55 (2H, m, —CH=CH—), 4,6—3,7 (5H, m, CH—O), 0,9 (3H, t, —CH3). 2-Dekarboxi-2-hidroxi-4-oxo-5(Z)-PGI2: Rf: 0,27 etil-acetát—aceton 3 : 1 arányú elegyével futtatva. 'H NMR (C6D6) : 8 5,5 (2H, m, —CH=CH—), 5,18 (1H, s, C=CH—C=0), 4,7—3,7 (5H, m, CH—O), 0,92 (3H, t, —CHj). 13. példa 5-Metilszulfinil-20-etil-4-oxo-PGI1-benzil-észter 1,55 g (3 mmol) 5-metiltio-20-etil-4-oxo-PGI[-benzil-észtert feloldunk 75 ml diklór-metánban és keverés közben 0 °C-on hozzáadunk 650 mg (3,5 mmol) 90% hatóanyagtartalmú m-klór-perbenzoesavat. A továbbiakban az 1. példa szerint eljárva 1,5 g (96%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályos anyag formájában. Rf: 0,33 etil-acetát—aceton 3 : 1 arányú eleggyel futtatva. IR (KBr) : 1718, 1755 cm“1 (C=0). ‘H NMR (CDClj): 8 7,55 (5H, aromás, 5,5 (2H, m, —CH=CH), 3,5—4,7 (7H, m). 14. példa 5-p-Toluolszulfinil-4-oxo-PGI,-cikIohexil-észter 2,29 g (4 mmol) 5-p-toliltio-4-oxo-PGI1-ciklohexil-észtert feloldunk 100 ml diklór-metánban és keverés közben 0 °C-on hozzáadunk 841 mg (4,4 mmol) 90% hatóanyagtartalmú m-klór-perbenzoesavat. A továbbiakban az 1. példa szerint eljárva 2,23 g (97%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályos anyag formájában. Rf: 0,38 etil-acetát—aceton 3 :1 arányú eleggyel futtatva. IR (KBr): 1745, 1718 (C=0). 15. példa 3,3-Dimetil-4-oxo-PGI2-nátriumsó 880 g (2 mmol) 3,3-dimetil-5-metilszulfinil-4-oxo-PGIj-ét feloldunk 30 ml dimetil-formamidban és a reakcióelegyet 140—150 °C-on 2—3 órát melegítjük. A továbbiakban a 2, példa szerint eljárva, a nyers terméket savval mosott szilikagélen etil-acetát—aceton 3 :1 arányú elegyével kromatografálva 400 mg (50%) 3,3- -dimetil-4-oxo-5(E)-PGI2-t és 80 mg (10%) 3,3-dimetil-4-oxo-5(Z)-PGI2-t nyerünk színtelen viasszerű anyag formájában. 400 mg 3,3-dimetil-4-oxo-5(E)-PGI2-t feloldunk 2 ml metanolban, majd 2 ml 0,5 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk, majd vizes acetonitrilből átkristályosítjuk. így 380 mg (90%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályos anyag formájában. Op. : 120 °C (bomlás közben). IR (KBr): 1710 (C=0), 1685 (COQ-). 16. példa A2-4-Oxo-PGI2-metiI-észter-l 1,15-diacetát 1,26 g (2 mmol) 2,5-biszfenilszulfinil-4-oxo-PGI1- -metil-észter 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 140—145 °C-on tartjuk 2 órán át. A továbbiakban a 2. példa szerint járunk el, a feldolgozás során kapott nyers terméket feloldjuk 10 ml piridinben és 1 ml ecetsav-mhidrid hozzáadása után 4 órán át szobahőfokon keverjük. Vízzel hígítjuk, 3 x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. A maradék nyers terméket szilikagélen etil-acetát—hexán 1: 3 arányú elegyével kromatografálva 560 mg (60%) 5(E)-izomer és 100 mg (11%) 5(Z)-izomer cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában. Rf: 5(E): 0,51; 5(Z): 0,49 etil-acetát—hexán 1:3. ’H NMR (CDClj): 5(E): 5,9 (1H, s, H—5), 2,07 (6H, s, COCHj), 5(Z): 5,13 (1H, s, H—5), 2,11 (6H, s, COCH3). Az alábbi 4-oxo-PGI2 analogonokat állítjuk elő 5(E)- és 5(Z)-izomerjeik formájában a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból az 1—16. példák szerint 20-metil-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,37 5(Z): 0,25 etil-acetát—aceton 3 :1 20-etil-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,38 5(Z): 0,25 etil-acetát—aceton 3 : 1 2,2-dimetil-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,34 5(Z): 0,23 etil-acetát—aceton 3 : 1 A2-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,36 5(Z): 0,23 etil-acetát—aceton 3 : 1 1 il, 16-dimetil-A2-4-oxo-PG I2-meti 1 -észter Rf: 5(E): 0,43 5(Z): 0,35 etil-acetát—aceton 2: 1 13,14-didehidro-A2-4-oxo-PGI2-metil-észter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
