184949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-PGI2 és analógonjai előállítására
7 184949 8 tartalmú m-klór-perbenzoesavat. A reakció 5 percen belül lejátszódik (vékonyrétegkromatográfiás követés etil-acetát—aceton 3: 1 arányú eluenst használva). A reakcióelegyhez 0 °C-on 10 ml 10%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk és 2—3 percig kevertetjük. Ezután 250 ml etil-acetátot adunk hozzá, és sorrendben 40 ml vízzel, 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 40 ml vízzel, végül 30 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás után szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. Rövid oszlopkromatográfia segítségével (eluens etil-acetát—aceton 3:1) 1,60 g (96,8%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályos anyag formájában. Rf: 0,24 etil-acetát—aceton 3:1 arányú elegyével futtatva. IR (KBr): 1710, 1750 cm-' (C=0). ’H NMR (CDCI3) : 8 7,55 (5H, m, aromás), 5,8 (2H, m, —CH=CH), 3,5—4,7 (5H, m), 3,60 ppm (3H, s, COOCH3). 2. példa 4-Oxo-PGI2-metil-észter 552 mg (1,09 mmol) 5-fenilszulfinil-4-oxo-PGI1- -metil-észter 20 ml dimetil-formamidos oldatát keverés közben 149—150 °C-on 2—3 órán át melegítjük. A reakcióelegyhez 150 ml etil-acetátot adunk, majd sorrendben 3 x 25 ml vízzel, 25 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. Rövid oszlopkromatográfiával szilikagélen etil-acetát—aceton 4 :1 arányú elegyével kromatografálva 249 mg (60%) 4-oxo-5(E)-PGI2- -metil-észtert és 37,4 mg (9,0%) 4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észtert nyerünk színtelen kristályos anyag formájában. 4-Oxo-5(E)-PGI2-metil-észter : op. 89—92 °C. Rf:0,37 etil-acetát—aceton 3:1 arányú elegyével futtatva. 'H NMR (CDCI3): 8 5,80 (1H, széless, C=CH—C=0), 5,6 (2H, m), 4,77 (1H, m), 3,5—4,2 (5H, m, beleértve 3,68, s, COOCH3). lU NMR (C6D6): 8 5,95 (1H, széles s, C=CH—C=0), 5,5 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,1 (1H, m), 3,7 (1H, m), 3,45 ppm (3H, s, COOCH3). 4-Oxo-5(Z)-PGI2-metil-észter : Rf: 0,25 etil-acetát—aceton 3 : 1 arányú elegyével futtatva. JH NMR (C6D6): 8 5,5 (2H, m, —CH=CH—), 5,22 (1H, s, C=CH—C=0), 4,4 (1H, m), 4,15 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,47 (3H, s, COOCH3). 3. példa 5-Fenilszulfinil-4-oxo-PGI j-metil-észter-11,15- -diacetát 110 mg (0,19 mmol) 5-feniltio-4-oxo-PGI1-metil-észter-ll,15-diacetátot feloldunk 5 ml diklórmetánban, és az oldathoz 0 °C-on 40,4 mg (0,21 mmol) 90% hatóanyagtartalmú m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakció 5 percen belül lejátszódik, ekkor 5 ml 10%-os nátrium-szulfit-oldatot adunk hozzá, majd 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sorrendben 5 ml vízzel, 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 ml vízzel, végül 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, Rövid oszlopkromatográfia segítségével eluensként etil-acetát—hexán 1 : 1 arányú elegyet használva 101 mg (89%) cím szerinti vegyületet izolálunk színtelen olaj formájában. Rf: 0,20 etil-acetát—hexán 1 : 1 arányú eleggyel futtatva , >H NMR (CDCI3): 8 7,6 (5H, m), 5,5 (2H, m), 3,9- 5,3 (5H, m), 3,67 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 ppm (3H, s). 4. példa 5-FenilszuIfinil-4-oxo-valeriánsav-metil-észter 500 mg (2,1 mmol) 5-feniltio-4-oxo-valeriánsav-metil-észter 20 ml diklór-metános oldatához 0 °C-on 443 mg (2,56 mmol) 90%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakció 5 percen belül lejátszódik. Ezután 5 ml 10%os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal kevertetjük 5 percig, majd hozzáadunk 60 ml etil-acetátot és a szerves rész: sorrendben 10 ml vízzel, 10 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10 ml vízzel, 10 ml telített, vízmentes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. Rövid oszlopkromatográfia segítségével eluensként etil-acetát—hexán 1: 1 arányú elegyet használva 515 mg (96,4%) cím szerinti vegyületet izolálunk fehér kristályos anyag formájában. Op. : 50 “C. Rf: 0,19 etil-acetát—hexán 4:1 arányú elegyével futtatva. *H NMR (CDCI3) : 8 7,4—7,8 (5H, m), 3,92 (2H, s), 3,67 (3H, s), 2,4—2,9 ppm (4H, m). 5 példa 4 Oxo-PGI2-metil-észter 92 mg (0,34 mmol) 3x, ß-hidroxi-6ß-(3S-hidroxi-okt-1E -enil)-7a-hidroxi-2-oxabiciklo[3,3,0]oktánt feloldunk 5 ml xilolban majd hozzáadunk 260 mg (1,02 mmol) 5-fenilszulfinil-4-oxo-valeriánsav-metil-észtert és 34 p.1 (0,34 [jtmol) piperidint. A reakcióelegyet 140—150 °C- on 6—8 órán át forraljuk. A nyers terméket rövid oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk eluensként etil-acetát—aceton 4 : 1 arányú oldószerelegyet használva, így 55,1 mg (42%) 4-oxo-5(E)-PGJ2-metil-észtert és 21,4 mg (16,5%) 4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észtert izolálunk. Fizikai állandók megegyeznek a 2. példában megadottakkal. 6. példa 5-FenilszuIfinil-16,16-dimetil-4-oxo-PGI,-metil- észter 160 mg (0,31 mmol) 5-feniltio-16,16-dimetil-4-oxo-PGI,-metil-észtert feloldunk 8 ml diklór-metárban és az oldathoz 0 °C-on 69 mg (0,36 mmol) 90% hatóanyag-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
