184943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-karbamidok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 184943 6 módokon, így elszappanosítással vagy víz-addícióval benzol-szulfonil-karbamiddá alakítjuk. A szulfonil-karbamidok d) eljárás szerinti acijezését a (VII) általános képletű sav reaktív, így például halogenid származékaival hajtjuk végre. Az e) eljárásbeli szulfonil-, illetve szulfinilhalogenidként előnyösen a klorid származékot használjuk. Savas kondenzálószerként például tionil-kloridot vagy polifoszforsavat használhatunk. A találmány szerinti eljárás foganatosítási módjai a reakciókörülmények tekintetében széles körben változtathatók és a mindenkori viszonyokhoz igazíthatok. A reakciókat végrehajthatjuk például oldószer jelenlétében vagy anélkül, szobahőmérsékleten vagy annál magasabb hőmérsékleten. A kiinduló anyag tulajdonságai szerint egyes esetekben az egyik vagy másik eljárással nem lehet vagy csak csekély kitermeléssel a kívánt benzol-szulfonil-karbamidot előállítani. Az ilyen, viszonylag ritka esetekben szakember számára nem okoz nehézséget a kívánt terméket egy másik leírt eljárással szintetizálni. A keletkezett vegyületeket kicsapással és/vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. Tisztíthatunk oly módon is, hogy egy kristályos (alkáli) sóból megfelelő oldószerrel felszabadítjuk a terméket. A találmány szerinti eljárással előállított anyagok kitűnnek értékes farmakológiai, különösen vércukorcsökkentő hatásukkal. Ezért felhasználhatók gyógyászati, különösen antidiabetikus készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított benzol-szulfonil-karbamidok vércukorcsökkentő hatását úgy mérhetjük, hogy a szabad vegyületeket vagy azok nátriumsóját szokásos élelemmel táplált nyulaknak adagoljuk, és azok vércukorszintjét Hagedorn-Jensen ismert módszerével vagy autoanalizátorral hosszabb időn keresztül mérjük. A vércukorcsökkentő hatás rutinszerű mérését végezhetjük például 10, 2 vagy 0,4 mg hatóanyag/testsúly kg adagolásnál az ismert módszerek szerint. A következő A—C jelű vegyületeket 2 mg/kg dózisban adagoltuk nyulaknak szájon át, és a vércukorszintet autoanalizátorral mértük hosszabb időn keresztül. A mért vércukorsüllyedést az 1. táblázatban adjuk meg százalékban az idő függvényében. A N- {4-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil }-N '-ciklohexil-karbamid B N-{4-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-4-metil-ciklohexil-karbamid C N-{4-[2-(3,4-dimetil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil }-N'-4-metil-ciklohexil-karbamid 1. táblázat Vércukorcsökkentő hatás nyulakon Vércukorcsökkenés 2 mg/kg orális adagolás után %-ában Hatóanyag 1 3 6 24 48 72 92 120 óra után A 34 45 37 44 32 0 B 24 35 36 33 34 8 0 C 32 34 38 41 68 41 25 17 A találmány szerinti eljárással előállított acil-ureido-alkil-benzol-szulfonil-karbamidok jelentős mértékben csökkentik a vércukorszintet. Ezenkívül a vegyületek fiziológiásán jól elviselhetők. A vegyületek tulajdonságai megengedik, hogy a diabetes kezelése során kis dózist alkalmazzunk, hogy a készítmény csak a hasnyálmirigy lecsökkent alkalmazkodóképességét normalizálja a megemelkedett vérçukorszintnek megfelelően. Ureidoalkilcsoportot tartalmazó benzol-szulfonil-karbamidokat már több helyen ismertettek (az 1 443 911 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, az 1 670 700 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat, az 1 618 389 és 2 238 870 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások). Az eddigi ismeretek alapján azonban nem volt várható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fenti előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerint előállított szulfonil-karbamidok előnyösen felhasználhatók a diabetes mellitus kezelésére szolgáló orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására. Gyógyszerhatóanyagként használhatjuk ezeket a vegyületeket sóik formájában vagy olyan anyagok jelenlétében, melyek sóképzésre képesek. Sóképzésre felhasználhatunk például lúgos szereket, így alkáli, vagy földalkáli-hidroxidokat, -karbonátokat vagy -bikarbónátokat. A gyógyászati készítmény a szulfonil-karbamid, illetve ennek sója mellett egyéb hatóanyagokat is tartalmazhat. Gyógyászati készítményként főleg olyan tabletták jöhetnek szóba, melyek a szulfonil-karbamid vagy annak sója mellett a szokásos hordozó- és segédanyagokat, így talkumot, keményítőt, tejcukrot vagy magnézium-sztearátot is tartalmaznak. Itt előnyös lehet a hatóanyagot vagy hatóanyagokat őrölt vagy finoman kicsapott formában vagy ezek keverékeként felhasználni. A leírt benzol-szulfonil-karbamidokat hatóanyagként tartalmazó készítmények, például egy tabletta vagy egy por, önmagában vagy adalékanyagokkal, adagolási egységet képeznek. Olyan dózist célszerű alkalmazni, amely a felhasznált benzol-szulfonil-karbamid hatékonyságához és a kívánt gyógyhatáshoz van igazítva. Az adagolás célszerű egysége 0,5—50 mg, előnyösen 1—20 mg közé esik, felhasználhatunk azonban ennél kisebb vagy nagyobb dózisegységeket is, melyeket szedés előtt felosztunk, illetve többszörözünk. A következő példák a szulfonil-karbamidok előállítására szolgáló számos eljárás közül mutatnak meg néhányat, melyek azonban nem jelentik a találmány tárgyának korlátozását. Előállítási példák 1. példa N-{4-[2-(2-oxo-pirrolidin-l-karboxamido)-etil]-benzolszulfoni}}-N'-ciklohexil-karbamid 47 g 2-oxo-pirrolidin-l-(N-2-fenil-etil)-karboxamidot op. : 88—90 °C, előállítás : pirrolidonból és 2-fenil-etil-izocianátból) keverés és hűtés közben 95 g klórszulfonsavba adagolunk, majd .1 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítünk. Lehűlés után az elegyet jégre önt5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
