184943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-karbamidok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 184943 8 jük, a szulfokloridot elválasztjuk és koncentrált ammóniával kezeljük. A szulfonamidot leszűrjük és butilacetát — metilénglikol elegyben átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja: 178—180 °C. 5 g 4-[2-(2-oxo-pirrolidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonamidot 100 ml acetonban 0,65 g nátrium-hidroxiddal és vízzel oldatba viszünk. Ehhez keverés és jéghűtés közben 2,3 g ciklohexilizocianátot csepegtetünk, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az acetont nagyobb részt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a vizes oldatot megsavanyítjuk, majd a terméket hígított ammóniából kicsapjuk és hígított etanolból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti termék olvadáspontja: 189—190 °C. Ugyanezt a vegyületet kapjuk a 4-[2-(2-oxo-pirrolidin-l-karboxamido-etil]-benzolszulfonamid és a többi felsorolt ciklohexilcsoporttal szubsztituált karbaminsav származék reakciójával. Analóg módon állítható elő: N- {4-[2-(2-oxo-pirrolidin-1 -karboxiamido)-etil]-benzol-szulfonil)-N'-4-metil-ciklohexil-karbamid Op. : 179—181 °C (hígított etanolból) 2. példa N-{4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil)-N'-ciklohexil-karbamid 50,4 g piperidon-2-t és 73 g 2-fenil-etilizocianátot olajfürdőn 2 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten hevítünk. A tiszta olvadékot lehűtjük, petroléterrel kezeljük, a kristályos csapadékot leszűrjük és a keletkezett 2-oxo-piperidin-l-(N-2-fenil-etil)-karboxamidot diizopropiléterből átkristályosítjuk. Olvadáspontja : 66—67 °C. 49,2 g 2-oxo-piperidin-l-(N-2-feniI-etil)-karboxamidot 30 °C hőmérsékleten részletekben 140 g klórszulfonsavba adagolunk, majd 1 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük. A tiszta, sűrű oldatot jégre csepegtetjük, a szulfonsavkloridot leszűrjük (op. : 134—136 °C), 750 ml koncentrált ammóniába visszük, és 30 percen keresztül gőzfürdőn melegítjük. A 4-[2-(2-oxo-piperidin-l -karboxamido)-etil]-benzol-szulfonamidot leszűrjük, izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 173—174 °C. 3,3 g szulfonamidot és 2,8 g kálium-karbonátot 80 ml acetonban 6 órán keresztül keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután 1,3 g ciklohexilizocianátot csepegtetünk hozzá és 6 órán keresztül forráshőmérsékleten kevertetjük. Egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a keletkezett kristályos csapadékot hígított sósavval kezeljük és leszűrjük. A nagyon jó kitermeléssel kapott cím szerinti vegyületet erősen hígított ammónia és hígított sósav elegyéből kicsapva és vizes metanolból átkristályosítva tisztítjuk. Olvadáspontja: 197—199 °C. Analóg módon állíthatók elő : N-{4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-4-metiI-ciklohexil-karbamid Olvadáspont: 180—182 °C (vizes etanolból) N- {4-[2-(2-oxo-piperidin-1 -karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil]-N '-butil-karbamid Olvadáspont: 156—158 °C(aceton—vízelegyből) N-{4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-ciklopentil-karbamid Olvadáspont: 167—169 °C (vizes metanolból) N-{4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil }-N '-izobutil-karbamid Olvadáspont: 179—181 °C (aceton—víz elegyből) N- {4-[2-(2-oxo-piperidin-1 -karboxamido)-etil]-benzol-sz.ulfonil}-N'-ciklooktil-karbamid Olvadáspont : 170—172 °C (aceton—víz elegyből) 3. példa N - {4-[2-(2-oxo-piperidin-1 -karboxamido)-etil]-benzolszulfonil}-N'-3,4-dimetil-ciklohexil-karbamid 2,3 g N-{4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-karbaminsavmetilésztert (op. : 167— 169 "C, előállítás : a megfelelő szulfonamidból klórhangyasavmetilészterrel és acetonnal kálium-karbonát jelenlétében) és 0,8 g 3,4-dimetil-ciklohexilamint 50 ml dioxánban forralunk 1 órán keresztül visszafolyatás közben. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot erősen hígított ammónia és hígított sósav elegyéből kicsapjuk. A jó kitermeléssel kapott cím szerinti vegyületet aceton—víz elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 139—141 °C Ugyanezt a vegyületet kapjuk a 3,4-dimetil-cikIohexil-amin és a többi felsorolt benzol-szulfonilkarbaminsav származék reakciójával. Analóg módon állítható elő : N - {4-[2-(2-oxo-piperidin-1 -karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-ciklopentil-metil-karbamid olvadáspont : 172—174 °C (aceton—víz elegyből) N- {4-[2-(2-oxo-piperidin- l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil }-N '-nortriciklil-karbamid olvadáspont: 179—181 °C (aceton—víz elegyből) N-{4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-metiI-karbamid olvadáspont: 184—186 °C (aceton—víz elegyből) N- {4-[2-(2-oxo-piperidin-1 -karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil }-N '-hexil-karbamid olvadáspont: 142—144 °C (aceton—víz elegyből) N-{4-[2-(2-oxo-piperidin-karboxamido)-etiI]-benzol-szulfonil}-N'-3-metilciklopentil-karbamid olvadáspont: 166—168 °C (aceton—víz elegyből) N- {4-[2-(2-oxo-piperidin-1 -karboxamido)-etil]-benzol - -szulfonil }-N '-ciklohex-3-enil-metil-karbamid (xV2 h2o) olvadáspont: 136—138 °C (aceton—víz elegyből) N-{4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil }-N '-4-izopropil-ciklohexil-karbamid olvadáspont : 158—160 °C (aceton—víz elegyből) 4. példa N-{4-[2-(2-oxo-hexametilénimin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-ciklohexil-karbamid 28,2 g kaprolaktámot és 37 g 2-fenil-etilizocianátot 2 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten olajdürdőn hevítünk. A reakcióterméket vízre öntjük és a 2-oxo-hexa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
