184943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-karbamidok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 184943 4 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű benzol-szulfonil-karbamidok, és azokat tartalmazó vércukorcsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vcgyületek kiválóan alkalmasak a vércukorszint erős csökkentésére, és ezért gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként felhasználhatók. Az (I) általános képletben X jelentése adott esetben 1—3, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3—6 szénatomos alkilénvagy alkeniléncsoport, adott esetben telítetlen 5—7 szénatomos cikloalkilén-1—3-alkilcsoport, Y jelentése 2—3 szénatomos alkiléncsoport, R1 jelentése 4—6 szénatomos alkilcsoport, cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, dhlkil-cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkenil- vagy alkil-cikloalkenilcsoport, valamennyi 5—9 szénatommal, metil-ciklo-pentil-metil-, ciklohexenil-metil-, metoxi-ciklohexil-, bicikloheptil-, bicikloheptenil-, biciklohetil-metil-, bicikloheptenil-metil- nortriciklil-, adamantil- vagy benzilcsoport. Az (I) általános képletben X előnyösen 1 vagy 2, 1—2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3—4 szénatomos alkilén- vagy alkeniléncsoportot jelent. Y jelentése előnyösen etilén- vagy propiléncsoport, legelőnyösebben etiléncsoport. R1 jelentése előnyösen metil-ciklopentil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-, vagy 4-metil-, 4-etil-, 4- -izopropil-ciklohexilcsoport. Biciklikus csoportként szóba jöhetnek a biciklo[2.2.1]heptil-, biciklo[2.2.1]heptil-metil-, valamint a megfelelő telítetlen csoportok, és a biciklo[2.2.2]oktilcsoport. A találmány szerint előállított benzol-szulfonil-karbamidokból diabetes kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények készíthetők. Az (I) általános képletű vegyiiletek előállíthatok, ha a) valamely, 4-helyzetben egy (II) általános képletű csoporttal szubsztituált — a képletben X és Y a fenti jelentésű — benzol-szulfonil-izocianátot, -karbaminsavésztert, -tiokarbaminsavésztert, -karbamidot, -szemikarbazidot vagy -szemikarbazont egy R1—NH2 aminnal vagy annak sójával — R1 jelentése a fenti — reagáltatunk vagy valamely (III) általános képletű szulfonamidot — a képletben X és Y a fenti jelentésű — vagy annak sóját egy R'-szubsztituált izocianáttal, karbaminsavészterrel, tiokarbaminsavészterrel, karbaminsavhalogeniddel vagy karbamiddal reagáltatunk, b) valamely (II) általános képletű csoporttal — a képletben X és Y a fenti jelentésű — szubsztituált benzol-szulfonil-izokarbamidétert, izotio-karbamidétert, -parabánsavat vagy -halogénhangyasavamidot vagy valamely (IV) általános képletű csoporttal — a képletben X és Y a fenti jelentésű, Z jelentése 1—2 szénatomos alkilcsoport-szubsztituált benzol-szulfonil-karbamidot bontunk, c) valamely (II) általános képletű csoporttal szubsztituált benzol-szulfonil-tiokarbamidban — a képletben X és Y a fenti jelentésű — a kénatomot oxigénatomra cseréljük, előnyösen nehézfémoxidok vagy sók, illetve oxidálószerek, célszerűen permanganátok segítségével, d) valamely (V) általános képletű benzol-szulfonil-karbamidot, a képletben Y és R' a tárgyi körben megadottjelentésű, a (VII) általános képletű sav, a képletben X a tárgyi körben megadott jelentésű, reaktív származékával, előnyösen halogénszármazékkal reagáltatunk, e) megfelelően szubsztituált benzol-szulfonil-halogenidet R'-szubsztituált karbamiddal vagy annak alkálifém sójával reagáltatunk vagy megfelelően szubsztituált benzol-szulfinsav-halogenidet vagy sa as kondenzáló szer jelenlétében megfelelően szubsztituált szulfinsavat vagy annak alkálifém sóját N—R1—N'-hidroxil-karbamiddal reagáltatunk, és a reakcióterméket adott esetben sóképzés céljából bázikus anyaggal kezeljük. Az említed benzol-szulfonil-karbaminsavészterek, illetve -tiokarbaminsavészterek alkoholkomponensükben tartalmazhatnak alkil-, aril- vagy heterociklusos csoportot. Mivel ezeket a csoportokat a reakció során lehasítjuk, azok kémiai szerkezetének nincs jelentősége a végtermék karaktere szempontjából. Ugyanez érvényes az N—R'-szubsztituált karbaminsavészterre, illetve tiokarbaminsavészterre. Karbaminsavhalogenidként elsősorban a kloridot használjuk. Az eljárás kiinduló anyagaként felhasznált benzol-szulfonil-karbamidok a karbamidmolckula szulfonilcsoporttal ellentétes oldalán szubsztituálatlanok, egyszeresen vagy méginkább kétszeresen szubsztituáltak lehetnek. Mivel ezek a szubsztituensek az aminnal történő reakció során leszakadnak, tulajdonságaik széles határok között változhatnak. Alkil-, aril-, acil- vagy heterociklikusan szubsztituált benzol-szulfonil-karbamidok mellett felhasználhatunk benzol-szulfonil-karbamoil-imidazolokat és más hasonló vegyületeket vagy nitrogénatomjuk egyikén további szubsztituensekkel, például metilcsoporttal szubsztituált bisz-(benzol-szulfonil)-karbamidokat is. Reagáltathatunk például bisz-(benzol-szulfonil)-karbamidot vagy N-benzol-szulfonil-N'-acil-karbamidot is az R'-szubsztituált aminnal, és a keletkező sót magas, általában 100 °C feletti hőmérsékletre melegítjük. Kiindulhatunk még R'-szubsztituált karbamidokból, vagy a szabad nitrogénatomján egyszeresen, vagy előnyösen kétszeresen szubsztituált R'-szubsztituált karbamidból is, és ezeket 4-helyzetben a (II) általános képletű csoporttal szubsztituált benzol-szulfon-amidokkal reagáltatjuk. Ilyen kiinduló anyagok lehetnek például az N-ciklohexil-karbamid, a megfelelő N'-acetil-, N'-nitro-, N'-ciklohexil-, N\ N'-difenil- ahol a két fenilcsoport szubsztituálva, valamint közvetlenül vagy egy —CH2-, —NH-, —O- vagy —S-híddal egymással összekötve lehet, N'-metil-N'-fenil-, N', N'-diciklohexilkarbamid, valamint a ciklohexil-karbamoil-imidazol, -pirazol vagy -triazol, valamint olyan megnevezett vegy ületek, melyek a ciklohexil helyett más, az R1 szubsztituens jelentésébe eső szubsztituenst hordoznak. A b) eljárásban kiinduló anyagként megnevezett benzol-szulfonil-parabánsav, -izo-karbamidéter, -izotiokarbamidéter vagy -halogénhangyasavamid, valamint a megnevezett benzol-szulfonil-karbamid bontását célszerűen lúgos hidrolízissel végezzük. Az izokarbamidéterek jó eredménnyel bonthatók savas közegben is. A kénatom cseréjét oxigénatomra a megfelelően szubsztituált benzol-szulfonil-tiokarbamidok tiokarbamid csoportjában ismert módon, például nehézfémoxidok vagy -sók segítségével, vagy akár oxidálószerek, így például hidrogénperoxid, nátrium-peroxid, salétromsav vagy permanganátok felhasználásával végezzük. A tiokarbamidot kénteleníthetjük foszgénes vagy foszforpentakloridos kezeléssel is. A köztitermékként keletkező klórhangyasavamidot, illetve karbodiimidet a megfelelő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
