184942. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin előállítására
3 184942 4 I. táblázat A találmány tárgya javitott eljárás az antibakteriális és szulfonamid-potencírozó hatású, (1) képletö 2,4-diamioo-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin (trimetoprim) előállítására egy (II) általános képletű alfa-(3,4,5- -trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi-akrilnitril, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, és előnyösen a savaddíciós sójából a reakcióelegyben bázissal felszabadított guanidin reagáltatása útján. Trimetoprim előállítására számos eljárást Írtak le. Az ismert eljárások egy része alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-metoxi- vagy etoxi-akrilnitrilből, illetve ennek és a megfelelő struktúrizomemek a keverékéből állítja elő a trimetoprimot, egy vagy több reakciólépésben. így a 149 799 sz. magyar szabadalmi leírás szerint metanol jelenlétében 28%-os termeléssel kapják a kívánt trimetoprimot, amely viszonylag szennyezett, olvadáspontja csak 195—197 °C. Tapasztalataink szerint a termelés akkor sem növelhető a kívánt mértékben, ha a megfelelő benzál-iz'omertől mentes alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi-r.krilnitrilt reagáltatjuk guanidinnel metanol jelenlétében. A fenti ismert eljárás gazdaságosságát úgy próbálták a 162 316 sz. magyar szabadalmi leírás szerint megnövelni, hogy valamely aminnal, például morfclinnal alfa-(3,4,5- -trimetoxi-benzil)-béta-morfolino-akrilnitrilt állítanak elő, és ezt guanidinnel reagáltatják. Ezáltal az össztermelést 44%-ra növelték, s a kapott trimetoprim minősége is javult (a termék olvadáspontja 198—200 °C-ra növekedett), azonban megnőtt a reakciólépések száma. A találmány célja olyan gazdaságos eljárás biztosítása, amely a (II) általános képletű alfa-(3,4,5-trimetoxi-benziI)-béta-alkoxi-akrilnitrilbő! egyetlen reakciólépésben szolgáltat 90% körüli termeléssel gyógyászati célokra megfelelő tisztaságú trimetoprimot. Azt találtuk, hogy a fentebb kitűzött célt elérhetjük, ha a (II) általános képletű vegyület és a guanidin reakcióját valamely 4—8 szénatomos alkanol jelenlétében végezzük. 4—8 szénatomos alkanolként előnyösen terc-butanolt alkalmazunk. A (II) általános képletű alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi-akrilnitril és a guanidin reakciójánál reakcióközegként alkalmazhatjuk magát a 4—8 szénatomos alkanolt, vagy valamely közömbös szerves oldószert, amely nem lép reakcióba sem a reakciókomponensekkel, sem a reakciótermékkel. Reakcióközegként előnyösen metanolt használunk, amely megkönnyíti a reakcióelegy forráspontjának optimális értékre való beállítását, illetve biztosítja, hogy a reakcióelegy ne hévül jön túl. A szakember számára meglepő, hogy 4—8 szénatomos alkanol jelenlétében a (II) általános képletű vegyület és a guanidin reakciója 90% körüli termeléssel megy végbe, és melléktermékektől mentes trimetoprim képződik, az irodalmi adatok alapján ugyanis mindenképpen 40% körüli termelést várna. Megvizsgáltuk az alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi-akrilnitril és guanidin reakcióját különböző alkanolok jelenlétében. A kapott termelést és a termék olvadáspontját az I. táblázatban tüntetjük fel. Alkanol típusa Reakcióidő, óra Termelés Op.( °c Metanol 24 40 195—197 Etauol 24 70 196—198 Izopropanol 24 73 195—198 tere Butanol Izobutanol/metanol 14 93 200—202 2.7:1 térfogatarányú elegye 14 87 200—202 Izo: milalkohol/metanol 2.7 : 1 térfogatarányú elegye 14 87 199—200 n-Oktanol/metanol 2.2:1 térfogatarányú elegye 14 91 200—201 Az I. táblázatban feltüntetett kísérleti eredményekből jól átható, hogy négyszénatomos alkanol alkalmazása esetén ugrásszerűen megnövekszik a reakció termelésé és ; képződő termék tisztasága. A 2—3 szénatomos alkanol alkalmazásakor ugyan számottevő a kitermelés növekedése, de a kívánt tisztaság egy-két átkristályosítással érhető el. Bonyolultabb tisztítási műveletek elvégzése szükséges, amelyek további jelentős anyagveszteséggcl járnak : például a trimetoprim foszfátsóját kell képezni, a sót kristályosítani, majd a sóból a bázist lúggal felszabadítani és szerves oldószerből kristályosítani. A találmány szerint célszerűen úgy járunk el, hogy a guanidin valamely savaddíciós sóját, célszerűen hidroklo 'idját vagy nitrátját a reakcióközegben szuszpendáljuk. a guanidin bázist valamely erős bázissal, például nátriumalkoholáttal felszabadítjuk, hozzáadjuk a (II) általános képletű vegyületet és 30—100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a képződött trimetoprimot önmagában ismert módon elk ilönítjük. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képlctü alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi_-akrilnitrilt például úgy állíthatjuk elő, hogy 3,4,5-trimetoxi-benzaJ- dehidet és béta-alkoxi-propionitrilt a 149 799 sz. magyar szabadalmi leírás szerint kondenzálunk, a kapott terméket, amely alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-alkoxi-akrilnitril és alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzál)-béta-alkoxi-propionitril elegye, terc-butanolban, kálium-terc-butilát jelenlétében alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-(terc-butoxi)-akrilnitrillé alakítjuk, majd ez utóbbit a megfelelő alkohollal és nátrium-alkoholáttal a kívánt béta-alkoxi-vegyületté alakítjuk. A találmány szerinti eljárás rendkívül gazdaságos ipari módszer, egyszerűen kivitelezhető, s 90% körüli terneléssel biztosít nagytisztaságú trimetoprimot. Bonyolult tisztítási műveleteket nem igényel. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük: 1. példa 8 liter izobutilalkohol és 3 liter metilalkohol clegyéhez hozzáadunk 3,5 kg guanidin-hidrokloridot és 2,25 kg szilárd nátriummetílátot. A szuszpenziót 30 percig keverjük 30—40 °C-on, majd hozzáadunk 3,5 kg technikai minőségű alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-béta-metoxi-ak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
