184941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsavak acil-származékainak előállítására
7 184941 8 28,8 g (6R,7R)-7-{4-bróm-2-[(Z)-metoxi-imino]-acetoacetamido}-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo-[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 400 ml vízmentes etanolban oldunk. Az oldathoz 7,6 g tiokarbamidot adunk. A reakcióelegyet 15—20 percen át 25 C°-on keverjük, majd a narancsszínű oldatból a reakciótermék hidrobromid alakjában történő kristályosodása megindul. A kiváló terméket másfélórás keverés után szűrjük, egymásután 200 ml alkohollal és 200 ml alacsony forráspontú petroléterrel mossuk, egy éjjelen át magasvákuumban 35—40 C°-on szárítjuk. 22 g gyakorlatilag színtelen hidrobromidot kapunk, melyet 110 ml viz és 110 ml aceton elegyében 15,7 g nátrium-acetát-trihidráttal együtt feloldunk. A kapott oldathoz kezdődő zavarosodásig 140 ml acetont adunk. A reakciótermék kristályos kiválása hamarosan megkezdődik. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd további 30 perc alatt 180 ml acetont csepegtetünk hozzá. A kristályosodás teljesséválása után a reakcióterméket szűrjük, egymásután 250 ml 85%-os vizes acetonnal, 250 ml acetonnal és 250 ml alacsony forráspontú petroléterrel mossuk, majd magas vákuumban 25 C°-on szárítjuk. 19,6 g gyakorlatilag színtelen (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil }-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsót kapunk (kitermelés: 59,3%), melyet víz és aceton elegyéből átkristályosítjuk. 17,3 g (kitermelés: 52,3%) tiszta anyagot kapunk, [a]^= —150,8° (c=l, víz). A vegyületet 3,5 mól vizet tartalmazó hidrát alakjában kapjuk. 'H—NMR spektrum DMSO—Dé-ban (8-értékek ppm-ben): s=szingulett; d=dublett; q=quartett; szé=széles; J=kapcsolódási konstans Hz-ben; protonok száma zárójelben): 3,47 (N—CH3) (s) (3), 3,49 (2-CH2) (AB—q központi érték; Jgcm = 18 Hz) (2), 3,85 [=N—CCH3, (Z)] (s) (3), 4,37 (3-CH2—S) (AB—q központi érték; Jgem=12,5 Hz) (2), 5,04 (H—6) (d, Jh-6,h-7=4.5 Hz) (1), 5,59 (H-7) (q, JH7NH=8Hz, jh-7h-6=4>5 Hz) (1), 6,75 (tiazolil-H) (s) (1), 7,29 (—NHj) (szé) (2), 9,52 (—CO—NH—) (d. JNHN-7=8 Hz) (1). A megfelelő karbonsav jellemző adatai az alábbiak : Mikroanalízis: C18H18N807S3 (554,571) képletre számított : C%=38,98 ; H%=3,27 ;, N%=20,21 ; talált: C%=38,59; H%=3,43; N%=20,12; H2O%=0,82; talált: C%=38,91 ; H%=3,37; N%=20,29 (vízmentes). *H—NMR-spektrum (80 MHz, DMSO—d6, S-értékek): 3,61 (NCHj, s), 3,67 (2-CH2, AB—q), 3,86 (OCH3, s), 4,26 (3-CH2, AB—q), 5,16 (H—6, d), 5,80 (H—7, q), 6,76 (tiazol—H, s), 7,21 (NH2 széles), 9,56 (NH, d). A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-{4- -bróm-2-[(Z)-metoxi-imino]-acetoacetamido}-3-{[(2,5- -dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-iI)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 592,1 g acetecetsav-tercier butilésztert 560 ml jégecetben oldunk. A kapott oldathoz 5—10 C°-on 2,5 óra alatt 290,6 g nátrium-nitrit és 655 ml víz oldatát csepegtetjük. A képződő sárga szuszpenziót 30 percen át 1. példa 20 C°-on keverjük, majd 940 ml vízzel elegyítjük és további 2 órán át keverjük. Az elegyhez 900 ml vizet és 900 ml jeget adunk, majd háromszor 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat háromszor 1 liter vízzel mossuk, 5 liter vízzel elegyítjük és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,8-ra állítjuk be. A vizes fázis elválasztása után az elegyet vízzel mossuk, az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 C°-on bepároljuk. Sárga olaj alakjában (Z)-2-hidroxi-imino-3-oxo-vajsav-tercier butilésztert kapunk, melyet magas vákuumban 40 C°-on 9 órán át szárítunk. Kitermelés: 626,65 g, 89,2%. 626,65 g (Z)-2-hidroxi-imino-3-oxo-vajsav-tercier-butilésztert 2,86 liter acetonban oldunk. Az oldatot 5 C°-ra hűtjük és részletekben 703,5 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A sárga szuszpenzióhoz hűtés nélkül 1 óra alatt 322 ml dimetil-szulfátot csepegtetünk, miközben az elegy hőmérsékletét 25 C° alatt tartjuk. A világossárga szuszpenziót 20—25*C°-on kb. 4 órán át addig keverjük, míg vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kiindulási anyag már nincs jelen. Ezután az elegyet 7 liter vízbe öntjük és 3 X1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat 3x1 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 C°-on bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat 6 órán át magas vákuumban 40 C°-on szárítjuk, majd ledesztilláljuk. 577 g (Z)-2-metoxi-imino-3-oxo-vajsav-tercier-butilésztert kapunk. Kitermelés : 85,6%. A kapott sárga olaj forráspontja 57 C°/0,02 Hgmm. ^-NMR-spektrum CDCl3-ban (8-értékek ppm-ben, s=szingulett, protonszám zárójelben: 1,55[—C(CH3)3] (s) (9), 2,36 (CH3—CO) (s) (3), 4,01 [=N/OCH3, (Z)] (s) (3). 86 g (Z)-2-metoxi-imino-3-oxo-vajsav-tercier-butilésztert 400 ml trifluor-ecetsavban oldunk. Az oldatot 1 órán át 25 C°-on állni hagyjuk, majd vákuumban 35 C°-on bepároljuk. Az olajos maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 50 g (80,6%) (Z)-2-metoxi-imino-3-oxo-vajsavat kapunk 80—85 C°-on olvadó sárgás vízoldható anyag alakjában. *H—NMR spektrum CDCl3-ban (8-értékek ppm-ben, s =szingulett ; protonszám zárójelben) : 2,43 (CH3—CO) (3), 4,14 [=N/och\ (Z)] (s), (3), 10,47 (OH) (s) (1). 145 g (Z)-2-metoxi-imino-3-oxo-vajsavat 1000 ml alkohol- és vízmentes diklórmetánban oldunk. Az oldathoz 10 ml 30%-os jégecetes brómhidrogénsav-oldatot adunk. Az elegyhez kb. 2 óra alatt 37,5 ml bróm és 112,5 ml diklórmetán oldatát csepegtetjük, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét enyhe hűtés közben 20— 25 C°-on tartjuk. A reakcióelegyen a hidrogénbromid eltávolítása céljából erőteljesen nitrogént fúvatunk át, majd egymásután 250 g jeget, 250 ml vizet és 2 liter étert adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és elöntjük. A szerves réteget 250 ml vízzel és 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barna olajat (170 g) széntetrakloridból kristályosítjuk. 100 g (44,6%) gyakorlatilag színtelen (Z)-4-bróm-2-metoxi-imino-3- -oxo-vajsavat kapunk. ‘H—NMR-spektrum CDCl3-ban (8-értékek ppmben) s=szingulett; protonszám zárójelben: 4,24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
