184941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsavak acil-származékainak előállítására
9 184941 10 [=N/ocH3i [(Z)] (s) (3)> 4>41 (_ch2-) (s) (2), 11,00 (OH) (s) (1). 37,1 g (7R)-7-amino-3-dezacetoxi-3-[(2,5-dihidro-6- -hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-cefalosporán savat 800 ml etilacetátban szuszpendálunk és 100 ml N,0-bísz-(trimetil-szilil)-acetamiddal elegyítünk. Az elegyet a nedvesség kizárása mellett 30 percen át 25 C°-on keverjük, miközben világossárga oldat képződik. A —10 C°-ra hűtött oldathoz 30 perc alatt —10 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten 22,4 g (Z)-4-bróm-2-metoxi-imino-3-oxo-vajsavból és 20,8 g foszforpentakloridból alkohol- és vízmentes diklórmetánban 8—10 C°-on előállított (Z)-4-bróm-2-metoxi-imino-3-oxo-vajsavklorid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át 0—5 C°-on, majd 1 órán keresztül 25 C°-on keverjük, majd keverés közben 1 liter etilacetátot és 500 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist és a gyantaszerű közbenső réteget elöntjük. A szerves fázist 6 x 500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 C°on 200 ml-re bepároljuk. A kapott narancsszínű koncentrátumot keverés közben 1,8 liter éterhez csepegtetjük, a kiváló reakcióterméket szűrjük, egymásután 1 liter éterrel és 1 liter alacsony forráspontú petroléterrcl mossuk és vákuumban 35 C°-on egy éjjelen át szárítjuk. 37,2 g (64%) (6R,7R)-7-{4-bróm-2-[(Z)-metoxi-imino]acetoacetamido }-3- {[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5- -oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk drappszínű amorf termék alakjában; [a)g=—224,1° (c=l, metanol). *H—NMR-spektrum DMSO—d6-ban (8-értékek ppm-ben ; s=szingulett ; d=dublett ; q=quartett ; szé— =széles; J=kapcsolódási konstans Hz-ben; protonszám zárójelben): 3,60 (N—CH3) (s) (3), 3,63 (2-CH2) (AB—q/központi érték; 18601=18 Hz) (2), 4,07 [— =N/OCH3, (Z)] (s) (3), 4,25 (3-CH2—S) (AB—q/központi érték; Jg6m=13 Hz) (2), 4,62 (Br—CH2—) (s) (2), 5,15 (H—6) (d, JH-6h-7=5 Hz) (1), 5,78 (H-7) (q, Jh-7NH=8 Hz, Jh_7h-6=5 Hz) (1), 9,47 (NH) (d, JNH h_7=8 Hz) (1), 11,12 (—COOH és —OH) (szé) (2). Intramuszkuláris adagolásra alkalmas szárazampullák készítése 5 1 g (6R,7R)-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsóból szokásos 10 módon liofilizátumot készítünk, melyet ampullába töltünk. A liofilizátumot felhasználás előtt 2,5 ml 20%-os vizes lidokain-hidroklorid-oldattal elegyítjük. 2. példa 15 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű acil-származékok (mely képletben X jelentése valamely (a) vagy (b) képletű csoport), e vegyületek sói, továbbá a sók hidrátjai előállí-20 tására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű halogenidet (mely képletben X jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom) vagy sóját tiokarbamiddal reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet (ahol X jelentése a fenti) 25 sóvá vagy egy só hidrátjává alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás i módja, azzal jellemezve, hogy Y helyén brómatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk (ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott). 30 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szín-formában (Z-forma) levő (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk (ahol X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott). 35 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy sóját vagy egy só hidrátját mint hatóanya-40 got, iners szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. 2 db rajz 9 képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2038.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető: Benkö István vezérigazgató
