184941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsavak acil-származékainak előállítására
5 184941 6 sóik előállítása során általában automatikusan keletkeznek vagy az előállított vízmentes termékek higroszkopikus tulajdonságai révén jönnek létre. A hidrátok célzott előállítása oly módon történhet, hogy egy teljesen vagy részben vízmentes terméket [azaz egy (I) általános képletü karbonsavat, illetve észterét, éterét vagy sóját] nedves atmoszféra hatásának tesszük ki mintegy 10— 40 C°-os hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületek kapott szín-izomer/anti-izomer keverékét szokásos módszerekkel (pl. átkristályosítással vagy megfelelő kromatográfiás módszerekkel megfelelő oldószer, ill. oldószerelegy felhasználásával) választhatjuk szét az egyes izomerekre. Az (I) általános képletű vegyületek, sóik és e vegyületek hidrátjai antibiotikus — különösen baktericid — hatással rendelkeznek. E vegyületek sokfajta Gram-pozitiv és Gram-negatív mikroorganizmussal szemben széles hatás-spektrumot mutatnak, Így P-Iaktamáz-képző Staphylococcusok és különböző (3-laktamáz-képző Gram-negatív baktériumok pl. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus- és Klebsiella fajok ellen hatásosak. Az (I) általános képletű vegyületeket, továbbá megfelelő könnyen hidrolizálható észtereiket, étereiket és sóikat, valamint e vegyületek hidrátjait fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. Felnőttek napi dózisa általában kb. 0,1—2 g. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket előnyösen parenterális készítményekben alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek mikrobaellenes hatásának igazolása céljából a vegyület-csoport egyik reprezentatív képviselőjének — a (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavnak (a továbbiakban „A- vegyület”) — in vitro aktivitását adjuk meg minimális gátlási koncentráció (p.g/ml) alakjában. Az eredményeket az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Teszt-organizmus A-vegyuíet Haemophilus influenzae 1. törzs 0,08 2. törzs 0,005 3. törzs 0,005 4. törzs 0,005 5. törzs 0,0025 6. törzs 0,0025 7. törzs 0,0025 Klebsiella pneumoniae 1,2 Escherichia coli 1. törzs 0,02 2. törzs 0,6 Proteus mirabilis 1. törzs <0,01 2. törzs <0,01 Proteus vulgaris <0,01 Proteus rettgeri <0,01 Staphylococcus aureus ATCC 6538 penicillinrezisztens 2,5 törzs 2,5 Teszt-organizmus A-vegyület Pseudomonas aeruginosa 1. törzs 0,3 2. törzs 10 3. törzs 2,5 4. törzs 5 5. törzs 5 6. törzs 10 7. törzs 5 Serratia marcescens 0,08 A baktérium-ellenes hatást in vivo a következőképpen igazoljuk : 5—5 egérből álló csoportok állatait Escherichia coli vizes szuszpenziójával intraperitoneálisan megfertőzzük. A fertőzés után 1, 2,5 és 4 órával — tehát összesen háromszor — adjuk be szubkutáns úton a teszt-vegyület fiziológiás nátrium-klorid-oldattal készített oldatát. A túlélő állatok számát a 4. napon meghatározzuk. A tesztvegyületet különböző dózisokban adagoljuk és az állatok 50%-ának túlélését előidéző dózist (CD50, mg/kg) interpolálással meghatározzuk. A kapott eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze. II. táblázat Teszt-vegyület A CDJ0, mg/kg 0,005 Toxicitás Teszt-vegyület A LD50, mg/kg i. v. 250—500 s. c. >4000 p. 0. >5000 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi aroabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) készítményekként formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket, sóikat, ill. hidrátjaikat előnyösen parenterálisan adagolhatjuk, éspedig különösen előnyösen liofilizátumokat vagy szárazporokat készíthetünk, melyeket felhasználás előtt szokásos oldószerekkel (pl. vízzel vagy izotóniás nátrium-klorid-oldattal) hígítunk. Az 0) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálható észterei, ill. éterei, sóik és hidrátjaik enterálisan is adagolhatok. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
