184941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsavak acil-származékainak előállítására
3 184941 4 Találmányunk tárgya eljárás cefem-karbonsavak új acil-származékainak, közelebbről (I) általános képletű cefalosporin-származékok [mely képletben X jelentése valamely (a) vagy (b) általános képletű csoport] e vegyületek sói, továbbá a sók hidrátjai előállítására. A (b) képletű csoport az (a) képletű csoporttal tautomer egyensúlyt képez. • Az (I) általános képletű vegyületek sói alkálifémsók (pl. nátrium- és káliumsók), ammóniumsók, alkáliföldfémsók (pl. kalcium-sók), szerves bázisokkal képezett sók (pl. aminokkal, mint pl. N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzilaminnal, N,N'-dibenzil-etil-etiléndiaminnal, alkil-aminokkal vagy dialkilaminokkal képezett sók), továbbá aminosavakkal (pl. argininnel vagy lizinnel) képezett sók lehetnek. A sók mono- vagy di-sók lehetnek. A sóképzésben levő második csoport a 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport hidroxilcsoportja lehet. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá szerves és szervetlen savakkal is addiciós sókat képeznek. E sók közül a hidrogén-halogenideket (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok), más ásványi savakkal képezett sókat (pl. szulfátok, nitrátok, foszfátok stb.), alkil-, és mono-aril-szulfonátokat (pl. etán-szulfonátok, toluol-szulfonátok, benzol-szulfonátok stb.) és más szerves savakkal képezett sókat (pl. acetátok, tartarátok, maleátok, citrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbinátok stb.) említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek sói hidratálva lehetnek. A hidratálás az előállítási eljárás során végezhető el vagy a vízmentes termék higroszkópos tulajdonságai miatt következhet be. Az (I) általános képletű vegyületek szín-izomer [(Z)-forma, (c) rész-képlet] vagy anti-izomer [(E)-forma, (d) rész-képlet] vagy a két izomer forma keverékének alakjában lehetnek jelen. Előnyösek a szín-izomerek, valamint a túlnyomórészt szín-izomert tartalmazó keverékek. Előnyös tulajdonságokkal rendelkezik a (6R,7R)-7- -[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3- -il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikIo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, sói és hidrátjai. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a fenti vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű halogenidet (mely képletben X jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom) vagy sóját tiokarbamiddal reagáltatjuk és kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületct sójává vagy egy só hidrátjává alakítunk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletü vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű primer amint (mely képletben X jelentése a fent megadott) egy (IV) általános képletű halogénezett karbonsavval (mely képletben Y jelentése halogénatom) vagy reakcióképes származékával reagáltatunk. A (IV) általános képletű halogénezett karbonsavakat tehát a szabad sav alakjában alkalmazhatjuk kondenzálószer (pl. valamely N,N'-dihelyettesített karbodiimid, mint pl. N.N'-diciklohexil-karbodiimid ; vagy azolid-vegyület pl. N,N'-karbonil-diimidazol vagy N,N'-tionil-diimidazol stb.) jelenlétében vagy savhalogenideket (pl. savkloridokat vagy savbromidokat), savanhidrideket (pl. szénsavmonoészterekkel — mint pl. monométil- vagy monoizopropil-karbonátokkal — képezett anhidrideket), aktív észtereket (pl. p-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, N-hidroxi-szukcinimid- vagy N-hidroxi-ftálimid-észtereket) használhatunk. A reakciót általában iners szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. kloroform, diklórmetán, széntetraklorid stb.), étereket (pl. tetrahidrofurán, dioxán), dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, vizet vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakció-hőmérséklet általában kb. —50 C° és +40 Cs, előnyösen kb. -10 C° és +10 C° közötti érték lehet. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat továbbá az (V) általános képletű vegyületek (mely képletben X jelentése a fent megadott) halogénezésével is előállíthatjuk. Az (V) általános képletű vegyületeket egy (III) általános képletű primer amin és 3-oxo-2-metoxi-imino-vajsav vagy reakcióképes származéka reakciójával állíthatjuk elő. E reakciót lényegében egy (III) általános képletű primer aminnak egy (IV) általános képletű halogénezett karbonsavval vagy reakcióképes származékával történő acilezésével analóg módon végezhetjük el. Az ily módon kapott (V) általános képletű vegyület halogénezése a kívánt (II) általános képletű vegyülethez vezet. A halogénezést előnyösen a megfelelő halogénnel vagy tionil-halogeniddel (pl. klór, bróm vagy szulfuril-klorid), célszerűen iners oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogének, mint pl. diklórmetán, diklóretán, kloroform, diklóretilén, széntetraklorid ; kis szénatomszámú alkánkarbonsavak, pl. ecetsav; aromás oldószerek pl. benzol vagy toluol) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet általában kb. 0—60 C° lehet. A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) vagy (V) általános képletű vegyületekből történő előállítási eljárása, valamint az (V) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekből történő előállítási eljárása szintén találmányunk tárgyát képezi. A (II) általános képletű halogenidek, ill. sóik és a tiokarbamid reakcióját előnyösen iners oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. kis szénatomszámú alkanolokat (pl. etanol), kis szénatomszámú ketonokat (pl. aceton), étereket (pl. tetrahidrofurán, dioxán), dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, vizet vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót általában kb. 0—60 C°-os hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (II) általános képletű halogenidek, kloridok, bromidok, fluoridok vagy jodidok lehetnek. A (II) általános képletű kiindulási anyagot a szabad sav vagy valamely sója alakjában alkalmazhatjuk. Sóként az (I) általános képletű vegyületek sóinak tárgyalása során említett sók jöhetnek tekintetbe. Az (I) általános képletű vegyületek sóit és a sók hidrátjait önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, pl. az (I) általános képletű karbonsav és mólekvivalens mennyiségű kívánt bázis célszerűen oldószeres közegben (pl. vízben vagy valamely szerves oldószerben, mint pl. etanolban, metanolban, acetonban stb.) történő reagáltatása útján. Két ekvivalens bázis alkalmazása esetén a jelenlevő tautomer enol-forma (X helyén levő 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport) is reakcióba lép és di-só keletkezik. A sóképzésnél a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérsékleten dolgozhatunk, azonban ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk. Az előnyös reakció-hőmérséklet kb. 0—50 C°. A hidrátok az (I) általános képletű vegyületek vagy 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
