184940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazol-5-karbonsav-származékok előállítására
7 184940 8 I. táblázat folytatása Vegyület Hexobarbital-Na narkózíspotencirozás (%) 3(5)-Met i 1 -1 H-pirazol-5(3)-karbonsav-[N'-(2-klór-6-metil-fenil)]-hidrazid + 2100% 3(5)-Metil-1 H-pirazol-5(3)-karbonsav-[N'-(2,6-dimetil-fenil)]-hidrazid + 1200% 3(5)-Metil-lH-pirazol-5(3)-karbonsav-[N'-(2,6-dietil-fenil)]-hidrazid + 524% 3(5)-Metil-lH-pirazol-5(3)-karbonsav-[N'-(2,4,6-trimetil-fenil)]-hidrazid + 340% NITRAZEPAMR (2,3-dihidro-7-nitro-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on) + 180% GLUTHETIMIDR (3-fenil-3-etil-2,6- -dioxopiperidin) +259% Néhány I általános képletű vegyület antikonvulzív hatását Swinyard és mtsai módszere szerint (lásd: J. Pharm, and Exp. Ther. 106, 319, 1952) mérve a II. táblázat szemlélteti. II. táblázat Állatfaj : egér Vegyület Élektrosoíck görcsgátlás ED5o (ög/kg), i.p. 3(5)-Metil-lH-pirazol-5(3)-karbonsav-[N'-(2-klór-fenil)]-hidrazid 20 3(5)-Metil-lH-pirazol-5(3)-karbonsav-[N'-(2,6-diklór-fenil)]-hidrazid 26 3(5)-Metil-lH-pirazol-5(3)-karbonsav-[N'-(2-klór-6-metil-fenil)]-hidrazid 30 3(5)-Metil-lH-pirazol-5(3)-karbonsav-[N'-(2,6-dimetil-fenil)]-hidrazid 20 PHENURONR[(fenil-acetil)-karbamid] 35 A táblázatokból kitűnik, hogy a vegyületek szedatohipnotikus hatása, valamint antikonvulzív hatása eléri, esetenként pedig túlhaladja a jelenleg gyógyszerként használt vegyületek hatékonyságát. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 1 -Fenil-4-metil-1 H-pirazol-5-ü-formhidroxámsav 1,39 g hidroxilamin-hidroklorid, 10 ml száraz tetrahidrofurán és 3,2 ml piridin elegyéhez erőteljes keverés mellett 2,2 g l-fenil-4-metil-lH-pirazol-5-karbonsav-klorid 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük 20—25 °C-on, 30 perc alatt. A reakcióelegyet ezután még 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 10 percen át forraljuk. Az elegy bepárlása után kapott maradékot 10 ml vízzel elkeverjük és a szuszpenzió pH-ját sósavval 4-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítás után metanolból átkristályositjuk. Hozam: 1,43 g (66%), op. : 188—190 °C. 2. példa N,N-Dietil-l-(2,6-diklór-fenil)-4-metil-lH-pirazol-5-karboxamid 2,9 g l-(2,6-diklór)-fenil-4-metil-lH-pirazol-5-karbonsav-klorid 10 ml száraz dioxánnal készült oldatát 30 perc alatt szobahőmérsékleten, keverés mellett becsepegtetjük 1,83 g dietil-amin 10 ml száraz dioxánnal készült oldatába. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 200 ml vízbe öntjük. Az olajosán kiváló terméket eldörzsöljük, az így nyert kristályokat szűrjük, majd háromszor 10 ml vízzel, egyszer 10 ml 10%-os sósavval, kétszer 10 ml vízzel, egyszer 10 ml 10%-os nátriumkarbonáttal és végül háromszor 20 ml vízzel mossuk. A kapott kristályokat nedvesen metanol—víz elegyéből átkristályosítjuk. Hozam : 1,96 g (60%), op. : 100—102 C. 3. példa l-Benzil-3-metil-lH-pirazol-5-karbonsav-(N-fenil-N '-benzilidén)-hidrazid 1,96 g benzálfenilhidrazont 5 ml piridinben oldunk, jeges vízzel lehűtjük és keverés közben hozzácsepegtetjük 2,35 g l-benzil-3-metil-lH-pirazol-5-karbonsavklorid 10 ml piridines oldatát. Jeges-vizes hűtés mellett 2 órán át, majd szobahőmérsékleten még két órán át kevertetjük. Azelegyet bepároljuk és a maradékot 10 ml vízzel elkeverjük. Az olajosán kiváló anyagot eldolgozzuk, a kapott kristályokat szűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. Hozam : 2,2 g (56%), op. : 132—133 °C. 4. példa l-(2,6-Diklór-fenil)-4-metil-lH-pirazol-5-karbonsav-[N'-(2-klór-6-metil-fenil)]-hidrazid 1,57 g 2-klór-6-metiI-fenilhidrazín, 10 ml száraz tetrahidrofurán és 2,4 ml piridin elegyéhez szobahőmérsékleten 3,1 g l-(2,6-diklór)-fenil-4-metil-lH-pirazol-5-karbonsav-klorid 15 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük fél óra alatt. Az elegyet még 5 órán át kevertetjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegy bepárlása után nyert maradékot vízzel elkeverjük, majd a kivált kristályokat szűrjük, és háromszor 10 ml vízzel, kétszer 10 ml 10%-os nátriumkarbonáttal, végül háromszor 10 ml vízzel mossuk. A szárítás után nyert anyagot etanolból átkristályositjuk- Hozam: 2,97 g (72,4%), op. : 187—188,5 °C. 5. példa 3(5),N-Dimetil-lH-pirazol-5(3)-karbonsav-hidrazid 1,26 g 3(5)-metil-lH-pirazol-5(3)-karbonsav, 0,46 g metilhidrazin, 2,06 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid és 25 ml diklórmetán elegyét 2 órán át forraljuk. Az elegy lehűlése után a szuszpenziót szűrjük, és a szüredéket háromszor 5 nol diklórmetánnal mossuk. A kapott diklórmetános oldatot háromszor 10 ml vízzel extraháljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
