184936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dialkil-3-hidroxi-pirrol-2-karbonsav-észterek piperidin származékai előállítására
A találmány tárgya eljárás 4,5-diaIkil-3-hidroxi-pirrol-2-karbonsav-észterek új szubsztituált piperidin-alkil-étereinek és ezek fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóinak, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó, a szívritmuszavarok kezelésére használható farmakológiái készítmények előállítására. A 26 30 152 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban például 4-(2-piridil)-piperidin-4-ol-csoportot tartalmazó l-fenoxi-propanol-2-származékokat írnak le; ezeknek a vegyületeknck árit miaellenes tulajdonságaik vannak. Ismeretes, hogy a sz ivritmuszavarok leküzdésére mindeddig alkalmazott szerek nem mindig kielégítőek, és terápiás spektrumuk szélessége túlságosan csekély. Megállapítottuk, hogy az I általános képletű vegyületeknek — ebben a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R1 7—9 szénatomos fenil-alkilcsoportot is jelent, vagy R1 és R2 az őket összekötő két szénatommal együtt 4 metiléncsoportot tartalmazó, 6 tagú gyűrűt alkot ; R3 1—5 szénatomos alkilcsoportot, R4 és RJ hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot és R6 piridilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és n értéke 1 vagy 2, és ha R4 hidrogénatomot jelent, n értéke 0 is lehet, és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Az R1 és R2 alkil- vagy fenil-alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, butil- vagy benzilcsoport lehet. Ha R 1 és R2 az őket összekötő két szénatommal együtt gyűrűt alkot, akkor ez 4,5,6,7-tetrahidroindolrendszer. Az R3 például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentilcsoport. Az R6 piridil-, különösen a-piridil- vagy fenilcsoport lehet. A halogénatommal, különösen fluor-, klór- vagy brómatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált csoport például 4-fluor-, 4-klór-, 3-fluor-, 3-klórvagy 3-trifluor-metiIcsoporttal szubsztituált lehet. Az olyan piperidino-alkilcsoport, amellyel a 3-hidroxi-pirrol éterezve van, például 3-piperidino-2-hidroxi-propoxi-, 4-piperidino-butoxi-, 2-piperidino-etoxi- vagy 3-piperidino-propoxicsoport, azaz n értéke 1 vagy 2, és ha R4 hidrogénatomot jelent, úgy n értéke 0 is lehet. Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik, amelyek képletében R1 1—4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot ; R2 metilcsoportot ; R3 metil- vagy etilcsoportot ; R4 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot ; R5 hidroxilcsoportot és R6 a-piridilcsoportot vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent, n értéke 1 vagy 2, vagy ha R4 hidrogénatomot jelent, akkor n értéke 0 is lehet. A felsorolt vegyületek között kiemelkedő fontosságúak azok, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2, és ha R4 hidrogénatomot jelent, akkor n értéke 0. Fentieknek megfelelően a találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül példaképpen a következőket soroljuk fel ; 3-[2-Hidroxi-3-(4-fenil-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]--4,5-dimetiI-pirrol-2-karbonsav-etilészter 3-[2-H droxi-3-(4-fenil-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4,5-dimetil-pirrol-2-karbonsav-metilészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-fenil-4-ydroxi-piperidino)-propoxi]-4,5- dimeti l-pirrol-2-káSx>nsa v-buti lészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-fenil-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4-butil-5-metil-pirrol-2-karbonsav-etilészter 3-[2-Hdroxi-3-(4-fenil-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4-et il-5-meti l-pirrol-2-karbonsav-eti lészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-fenil-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4-etil-5-metil-pirrol-2-karbonsav-metilészter 3-[2-H droxi-3-(4-fenil-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4-bcnzil-5-metil-pirrol-2-karbonsav-etilészter 3-[2-H:droxi-3-(4-)p-klór-fenil(-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4,5-dimetil-pirrol-2-karbonsav-metilészter 3-[2-H droxi-3-(4-)p-klór-fenil(-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4,5-dimetil-pirrol-2-karbonsav-etilészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-)p-fluor-fenil(-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4,5-dimetiI-pirrol-2-karbonsav-metilészter 3-[2-H'droxi-3-(4-)p-fluor-fenil(-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4,5-dimetil-pirrol-2-karbonsav-eti!észter 3-[2-Hidroxi-3-(4-)m-trifluor-metil-feniI(-4-hidroxi-pipcridino)-propoxi]-4,5-dimetil-pirrol-2-karbonsav-meti lészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-)m-trifluor-metil-fenil(-4-hidroxi-pipcridino)-propoxi]-4,5-dimetil-pirrol-2-karbonsav-etikszter 3-[2-Hidroxi-3-(4-fenil-piperidino)-propoxi]-4,5-dimetil-pirr )l-2-karbonsav-meti lészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-fenil-piperidino)-propoxí]-4,5-dimetil-pirr >l-2-karbonsav-etilészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-fenil-piperidino)-propoxi]-4-etil-5- -met l-pirrol-2-karbonsav-eti lészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-fenil-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4,5,6,7-tetrahidro-2-indol-karbonsav-metilészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-fenil-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4,5,6,7-tetrahidro-2-indoI-karbonsav-etilészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-fenil-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4,5,6,7-tetrahidro-2-indol-karbonsav-butilészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-)m-trifluor-metil-fenil(-4-hidroxi-pipcridino)-propoxi]-4,5,6,7-tetrahidro-2-indo!-karbonsav-etilészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-)p-fiuor-feniI(-4-hidroxi-piperidino)--propoxi]-4,5,6,7-tetrahidro-2-indol-karbonsav-etilészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-)p-klór-fenil(-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4,5,6,7-tetrahidro-2-indol-karbonsav-etilészter 3-[2-Feiil-4-hidroxi-piperidino)-etoxi]-4,5-dimetil--pirrol-2-karbonsav-metilészter 3-[2-Fenil-4-hidroxi-piperidino]-etoxi]-4,5-dimetil-pirrol-2-karbonsav-etilészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-a-piridil-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4,5-dimetil-pirrol-2-kárbonsav-etilészter 3-[3-(4-z-piridil-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4,5--dimntil-pirrol-2-karbonsav-etilészter 3-[3-(4-x-piridil-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4,5--dimctil-pirrol-2-karbonsav-metilészter 3-[2-Hi'lroxi-3-(4-a-piridil-4-hidroxi-piperidino)-propoxi]-4-etil-5-metil-pirrol-2-karbonsav-metilészter 3-[2-Hidroxi-3-(4-a-piridil-4-hidroxi-piperidino)-prop-oxi]-‘í-etil-5-metil-pirrol-2-karbonsav-etilészter 3-[2-(4-Penil-4-hidroxi-pipcridino)-etoxi]-4,5-dimetil-pirrol-2-karbonsav-butilészter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
