184926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karba-plrosztaciklinszármazékok előállítására
7 184926 8 A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok a galenikában ismert és szokásos segédanyagokkal kombináltan például vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására használhatók. Hivatkozási példák (kiindulási anyagok előállítására) 1. példa la (IS,5R,6S,7R)-6-Bcnziloximetil-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-2-oxabiciklo[3,3,0]oktan-3-on 14.5 g (lS,5R,6S,7R)-6-benziloximetiI-7-hidroxi-2- -oxabiciklo[3,30]oktan-3-on 6 ml dihidropiránnal és 300 ml abszolút metilénkloridban oldott 40 mg p-toluolszulfonsavval készült oldatát 1 órán át 5 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, 4%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal rázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 21 g tetrahidropiranilétert kapunk. Infravörös spektrum: 2950, 2860, 1770, 1458/cnt. 1 b (lS,3RS,5R,6S,7R)-6-Benziloximetil-3-hidroxi-7- -(tetrahídropiran-2-iloxi)-2-oxabiciklo[3,3,0]-oktán Az la hivatkozási példában leírt módon előállított termék 21 g-jának 940 ml abszolút toluol lal készült oldatához —70 °C-on, argon atmoszférában 160 ml 1,2 mólos toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig —70 °C-on tartjuk, cseppenként 5 ml izopropanolt adunk hozzá, — 10 °C-ra hagyjuk melegedni, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában a laktol 20 g-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2950, 2860, 1457/cm. le (lS,2R,3S,4R)-3-Benziloximetil-2-(prop-2-en-l-il)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-ciklopentanol 28.6 g metiltrifenilfoszfóniumbromid 75 ml abszolút dimetilszulfoxiddal (DMSO) készült oldatához 15 °C-on, argon atmoszférában 77 ml 1,04 mólos dimetilszulfoxidos nátrium-metilszulfinil-metilid-oldatot csepegtetünk és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután az 1 b hivatkozási példában leírt módon előállított laktol 7 g-jának 50 ml DMSO-val készült oldatát adjuk hozzá, cs 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióclegyct 500 ml jeges vízbe keverjük, négyszer, egyenként 200 ml 1 : 1 arányú pentán-éter oldószereleggyel extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen pentán-éter gradienssel kromatográfiásan tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában a ciklopentanol 6,1 g-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 3500, 2940, 2855, 920, 968, 998/cm. 1 d (lS,2R,3S,4R)-3-BenziIoximetiI-2-(prop-2-en-l-iI)-l-toziloxí-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-ciklopentán Az le hivatkozási példában leírt módon előállított alkohol 12,5 g-jának 36 ml piridinnel készült oldatához 13,6 g p-toluolszulfonsav-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában keverjük. Ezután 6 ml jeges vizet adunk hozzá, 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 0,6 liter éterrel hígítjuk, majd egymás után vízzel, jéghideg 4%-os kénsavval, vízzel, 5%-os NaHC03-oldattal, majd háromszor vízzel rázzuk. 17,3 g tozilátot kapunk színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2950, 2863, 1600, 1365, 1175, 903/cm. le (lR,2R,3S,4R)-3-Benzíloximetil-2-(prop-2-en-l-il)-4-tetrahidropiran-2-iloxi)-ciklopentanol Az 1 d hivatkozási példában leírt módon előállított tozilát 17 g-jának 500 ml DMSO-val készült oldatához 5 í g káliumnitritet adunk, és 2,5 órán át 62 °C-on argongáz atmoszférában keverünk. Ezután a reakcióelegyet 20%-os nátriumkloridba öntjük, ötször, egyenként 250 ml 1 : 1 arányú pentán-éter eleggyel extraháljuk, a szerves fázist háromszor egyenként 100 ml sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen, 3 : 2 arányú éter-pentán eleggyel végzett kromatografálása útján színtele i olaj alakjában az invertált alkohol 7,8 g-ját kapjuk, ír fravörös spektrum : 3600, 3450, 2950, 2864, 1000, 974, 9f8/cm. 1 / (lR,2R,3S,4R)-3-Benziloxímetil-2-(prop-2-en-l-il)-4-(tetrahidropirán-2-iloxi)-l-toziloxi-ciklopentán Az Id hivatkozási példában leírtak analógiájára az le hivatkozási példában leírt módon előállított alkohol 6,8 g-jából 9,5 g tozilátot állítunk elő színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2950, 2863, 1645, 1602, 1375, 1177, 975, 910/crn. lg (IS,2S,3S,4R)-l-(bisz-Etoxikarbonil)-metil-3-benziIoximetiI-2-(prop-2-en-l-il)-4-(tetrahidropirán-2-iloxi)-ciklopentán 30,2 g malonsavdietilészter 125 ml butanollal készült oldatához 10,6 g kálrum-terc-butilátot adunk, és 1 órán át 60—80 ’C-on keverjük, ezután hozzáadjuk az 1/hivatkozási példában leírt módon előállított 9,5 g tozilát 45 ml t-butanollal készült oldatát, és 26 órán át visszafclyató hűtő alkalmazása mellett argongáz atmoszférában keverjük. Ezután éterrel mossuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,1 torr nyomáson 60—80 °C- on végzett desztillációval szabadítjuk meg az illékony komponensektől. Kovasavgélen, 4: 1 arányú pentán-etilacetát eleggyel végzett kromatografálással végzett tisztítással színtelen olaj alakjában a fenti diészter 5,5 gját kapjuk meg. Infravörös spektrum : 2950, 2860, 1750, 1730, 1642, 973, 915/cm. 1 h (lR,2S,3S,4R)-l-Etoxikarbonilmetil-3-benziloximetil-2-(prop-2-en-1 -il)-4-(tetrahidropiran-2- -iloxi)-ciklopentán Az előző hivatkozási példában leírtak szerint nyert diészter 4,60 g-ját 30 ml DMSO-ban oldott 1,06 g nátriumcianiddal 20 órán át 150 °C-on argongáz atmoszférában keverjük, azután 300 ml 1 : 1 arányú éter-pentán eleggyel hígítjuk, háromszor, egyenként 50 ml vízzel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
