184916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6-ill 6,7-diszubsztituált PGI-L-származékok előállítására
3 184916 4 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új, 5,6-, illetve 6,7-diszubsztituált PG1,-származékok — — ahol R* 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 3—7 szénatomos alkilcsoport és R5 és R6 közül az egyik hidrogénatom, a másik hidroxilcsoport — előállítására. Az I általános képletben az R20-, illetve az R5 szubsztituens térállása nem rögzített. Egyaránt lehet «- vagy ß-Ha az I általános képletben R2 hidrogénatomot jelent, akkor az I általános képletű vegyületek a két biciklusos — az Iaa és Iba általános képlettel jellemezhető — izomer mellett még két másik, az előbbiekkel egyensúlyban lévő — az láb és Ibb általános képlettel jellemezhető — monociklusos izomer formájában is megjelennek. Ezek közül az Iaa az láb, míg az Iba az Ibb általános képletű izomerrel van tautomer egyensúlyban. A továbbiakban az egyszerűbb tárgyalhatóság kedvéért csak az I általános képletre fogunk hivatkozni, de R2 hidrogénatom jelentése esetén mindig a két tautomer forma egyensúlyi elegyét értjük. A hidrogénatomtól eltérő R2 jelentések esetén ilyen tautomer átrendeződésre nincs lehetőség, ezért csak az I általános képlet szerinti biciklusos szerkezet létezik. Az I általános képletű vegyületek hasznos szintézis intermedierek gyógyszerhatóanyagok előállításához. így például az Iaa általános képlettel jellemezhető vegyületeket a 0031426 számon nyilvánosságra hozott 801 068 842 sz. európai szabadalmi bejelentésben megadott módon a megfelelő 7-oxo-PGI ,-származékokká oxidálhatjuk, majd belőlük az R2—OH elemeit eliminálva 7-oxo-PGI2-származékokhoz jutunk. A 7-oxo-PGI2-származékok vérlemezke aggregáció gátló, vérnyomáscsökkentő és citoprotektív hatásúak. Az I általános képletű vegyülcteket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű PGI2- származékot — ahol R1, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, és A és B együttesen egy további szén-szén kötést jelent, amely esetben C jelentése hidrogénatom, vagy B és C együttesen egy további szén-szén kötést jelent, amely esetben A jelentése hidrogénatom —ozmium(VHI)-tetroxidot és kívánt esetben valamely oxidálószert, előnyösen terc-butil-hidrogén-peroxidot, kálium-klorátot vagy egy terc-amin-N-oxidot tartalmazó hidroxilezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott, és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületet — ahol R1, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott és R5 és R6 közül az egyik hidroxilcsoport, a másik hidrogénatom — R2 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület előállítására egy 1—4 szénatomos alkanollal reagáltatjuk egy Lewis-sav jelenlétében és kívánt esetben az epimereket előnyösen kromatográfiásan elkülönítjük. A kiindulási anyagként szolgáló II általános képletű PGI2-származékok A, B és C jelentésétől függően a Ha vagy a Ilb általános képlettel jellemezhetők. Tekintettel azonban arra, hogy az A, B és C jelentése csak a végterméket, nem pedig a követendő eljárást befolyásolja, a Il a és Ilb általános képletű kiindulási anyagokat közös II általános képlettel jelöljük. A kiindulási anyagként felhasznált II általános képletü PGI2-származékok ismert vegyületek, illetve az ismert származékok előállítására megadott módszerek alkalmazásával előállíthatok. így például a Ha általános képletű PGI2-származékokat a JACS, 100, 7690. (1978) alatti szakcikk, míg a Ilb általános képletű PGI2-származékokat a Tetrahedron Letters 2627. (1977) alatti szakcikk ismerteti. Összefoglaló ismertetés található az Angew. Chem. Inter. Ed., 17, 293. (1978) alatt. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárás során szelektív módon csak az AB, illetve BC helyén álló kettőskötés hidroxileződik, míg a prosztaglandin számozás szerinti 13-helyzetű kettőskö"és változatlanul marad. A hidroxilezést ozmium(VIII)-tetroxid reagenssel hajtjuk végre. Eljárhatunk akár úgy, hogy a kiindulási anyaggal ekvivalens mennyiségű ozmium(VIII)-tetroxidot alkalmazunk, akár úgy, hogy az ozmium(VIII)-tetroxidot csak katalitikus mennyiségben alkalmazzuk, és valamely más oxidálószerrel gondoskodunk a hidroxilezés során elhasználódott ozmium(VIII)-tetroxid regenerálásáról. Ez utóbbi eljárás előnyösebb, mert kevesebb ozmium(VIII)-tetroxidra van így szükség. Ez a hidroxilezési eljárás ismert (M. Fieser, L. F. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1. Wiley, N. Y. 1967. 764. oldal). Regeneráló oxidálószerként például terc.-butil-hidrogén-peroxidot [J. Org. Chem., 43, 2063. (1978)], kálium-klorátot vagy különböző tercier aminok N-oxidjait használhatjuk [J. Org. Chem., 44, 2790. (1979)]. A hidroxilezési reakciót előnyösen víz-aceton víz-tetrahidrofurán vagy víz-dioxán oldószer elegyben hajtjuk végre. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A hidroxilezési reakció eredményeképpen R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületeket kapunk. Ezeket kívánt esetben Lewis-sav jelenlétében egy 1—4 szénatomos alkanollal reagáltatva R2 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Lewis-sav katalizátorként előnyösen alkalmazhatunk p-toluol-szulfonsavat, bórtrifluorid-éterátot, foszforoxikloridot. A laktol hidroxilcsoport szelektív alkilezése eredményeként keletkezett alkil-éterek alkalmasak arra, hogy az egyes epimereket oszlopkromatográfiásan szétválasszuk. így szétválaszthatok az I általános képletnek megfelelő 6a-alkoxi-7-hidroxi-PGIranalógok a megfelelő 6ß-alkoxi-7-hidroxi-PGIranal0gokt0l. Analóg módon szétválaszthatok az I általános képletű 6«-alkoxi-5-hidroxi-PGI,és 6ß-alkoxi-5-hidroxi-PGI, analógok is. A találmány további részleteit a példák szemléltetik anélkül, hogy a találmányunk oltalmi körét korlátoznánk. I. példa II, 15-Di-0-acetil-6,7 ß-dihidroxi-6(a, ß)-PGIr -metilészter 1,111 g (2,47 mmol) 11,15-di-O-acetil-Aj-PGI^metilésztert feloldunk 16 ml abszolút tetrahidrofuránban és 0,5 ml vízben oldott 10 mg ozmium(VIII)-tetroxidot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
