184916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6-ill 6,7-diszubsztituált PGI-L-származékok előállítására
5 184916 6 adunk az oldathoz, amely 1—2 másodperc alatt sötétbarnára színeződik. Két perc keverés után 0,340 g (2,51 mmól) N-metil-morfolin-N-oxid-monohidrátot adunk a reakcióelegyhez keverés közben. A reakció lefutása vékonyrétegkromatográfiásan követhető, a kiindulási anyag, illetve termék Rf értéke 0,57, illetve 0,14 szilikagél rétegen 1 : 1 arányú etilacetát-hexán eluenssel futtatva. A hidroxilezési folyamat 0,5—1 óra alatt teljesen végbemegy. A tetrahidrofurán nagy részét rotációs bepárlón vákuumban lepároljuk, a maradékot 100 ml etilacetáttal hígítjuk és választótölcsérben kétszer 20 ml vízzel, 1 ml 1 M vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, 20 ml vízzel, 15 ml telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, bepároljuk és 140 g szilikagél-oszlopon kromatografáljuk 2: 1 arányú petroléter-aceton eluenssel. A cím szerinti vegyületet 0,980 g (82%) színtelen viszkózus folyadék formájában kapjuk. Rf: 0,24 (szilikagél réteg, 2: 1 arányú hexán-aceton eleggyel futtatva). ÍR (film): 3300—3100 (széles, asszociált OH sáv), 1730 (AcO-, COOCHj) cm-1 2. példa 11,15-Di-0-acetil-6«-metoxi-7 ß-hidroxi-6 ß-PGI,-metilészter és 11,15-di-0-acetiI-6ß-metoxi-7 ß-hidroxi-6x-PGIrmetilészter elegye 0,708 g ll,15-di-0-acetil-6,7ß-dihidroxi-6(a,ß)-PGI[-metilésztert feloldunk 20 ml metanolban és keverés közben szobahőmérsékleten 1 csepp bórtrifluorid-éterátot adunk hozzá. Hét perc keverés után 1 ml trietil-amint adunk a reakcióelegyhez és a metanolt rotációs bepárlón vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 70 ml éterben feloldjuk és választó-tölcsérben 5 ml vízzel, 5 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Szűrés és bepárlás után a maradék olajat 130 g szilikagél oszlopra visszük és 30% etilacetá tot és 0,5% trietil-amint tartalmazó petroléterrel kromatografáljuk 1,7 atm túlnyomás alkalmazása mellett A 640—1000 ml közötti eluens tartalmazza az apolárosabb 6 ß-metoxi-izomert (0,408 g), az 1160—1400 ml közötti eluens pedig a 6x-metoxi-izomert (0,244 g). 6ß-metoxi-izomer': Rf : 0,45 4 : 1 arányú benzol-aceton. H‘-NMR (C6D6), ppm: 5,69 (m, 2H), 5,53 (m, 1H), 5,09 (q, 1H), 4,44-4,03 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,03—1,22 (m, 21H), 1,84 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,0 (t, 3H). 6«-metoxi-izomer : Rf: 0,35 (4 : 1 arányú benzol-aceton) H'-NMR (C6D6), ppm: 5,75 (m, 2H), 5,57 (m, 1H), 5,16—4,56 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,84—1,16 (m, 21H), 1,86 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 0,97 (t, 3H). 3. példa ll,15-Di-0-acetil-5-hidroxi-6-metoxi-PGI(-metilészter 0,821 g (1,82 mmól) 1 l,15-di-0-acetil-PGI2-metilésztert feloldunk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban és keverés közben, szobahőmérsékleten először 0,5 ml vízben oldott 10 mg ozmium(VIII)-tetroxidot, majd 2 perc múlva 0,264 g (1,95 mmól) N-metilmorfolin-N-oxid-monohidrátot adunk az oldathoz. A hidroxilezés 1 órás keverés után teljessé válik. A tetrahidrofuránt vákuumban rotációs bepárlón eltávolítjuk, a maradékot 100 ml etilacetátban feloldjuk és 2 ml 1M vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer 20 ml vízzel, 20 ml telített, vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Bepárlás után a maradékot 70 g szilikagél oszlopon kromatografáljuk 60% etilacetátot tartalmazó petroléterrel eluálva. A cím szerinti vegyületet 0,622 g (70,5%) színtelen viszkózus folyadék formájában kapjuk. Ezt 10 ml vízmentes metanolban feloldjuk és keverés közben szobahőmérsékleten 1 csepp bórtrifluorid-éteráttal kezeljük. Egy óra keverés után 0,5 ml trietil-amint adunk a reakcióelegyhez és az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 50 g szilikagél oszlopon kromatografáljuk 50% etilacetátot tartalmazó petroléterrel eluálva. A terméket két, egymástól elkülönülő sztereoizomer formájában kapjuk, amelyek közül az apolárosabb (0,191 g) az alábbi fizikai állandókkal rendelkezik : Rf : 0,31(1:1 arányú hexán-etilacetát). H1—NMR (C6D6) ppm: 5,59 (m, 2H), 5,5 (m, 1H), 5,09 (q, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,81—1,16 (m, 21H), 1,84 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 0,95 (t, 3H). A polárosabb izomer (0,159 g) fizikai állandói: Rf: 0,25 (1 : 1 arányú hexán-etilacetát). H'-NMR (QD6) ppm: 5,62 (m, 2H), 5,53 (m, 1H), 5,05 (q, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,62—1,12 (m, 21H), 1,84 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 0,96 (t, 3H). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új 5,6-, illetve 6,7-diszubsztituált PGI(-származékok — ahol R1 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 3—7 szénatomos alkilcsoport, R5 és R6 közül az egyik hidrogénatom, a másik hidroxilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű PGI2-származékot — ahol R1, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, és A és B együttesen egy további szén-szén kötést jelent, amely esetben C jelentése hidrogénatom, vagy B és C együttesen egy további szén-szén kötést jelent, amely esetben A jelentése hidrogénatom — ozmium(VTII)-tetroxidot és kívánt esetben valamely oxidálószert, előnyösen terc-butil-hidrogén-pcroxidot, kálium-klorátot vagy egy terc-amin-N-oxidot tartalmazó hidroxilezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületet — ahol R', R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott és R5 és R6 közül az egyik hidroxilcsoport, a másik hidrogénatom — R2 helyén 1—4 szén5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
