184896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-alfa-amino-szubsztituált szteroid származékok előállítására
5 184896 6 szénatomos alkoxikarbonil- vagy nikotinoil-csoport és Hal jelentése a fenti, és így olyan (I) általános képletű terméket kapunk, ahol R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2—5 szénatomot tartalmazó hidroxialkil-csoport vagy 2—5 szénatomos alkoxikarbonil- vagy nikotinoil-csoport és W, X és Rj jelentése a fenti, és a terméket izoláljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy eb) egy természetes a-aminosawal vagy glicil-glicinnel vagy ezek savas hidrolízissel könnyen lehasítható védett aminocsoportot tartalmazó származékával vagy egy N,N-bisz-(rövidszénláncú alkil)-glicin-származékkal továbbreagáltatunk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott (I) általános képletű terméket, ahol R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése egy természetes a-aminosavból vagy a glicin-glicinből, vagy egy N,N-bisz-(rövidszénIáncú alkil)-glicinből levezethető aminoacil-csoport és W, X és R, jelentése a fenti, izoláljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint : 1. A (II) általános képletű amin és egy (III) általános képletű halogenid a) eljárás szerinti reakcióját savmegkötőszer, különösen alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, és alkálifém-acetát vagy alkáliföldfém-karbonát vagy tercier amin, például trialkilamin vagy pirídin vagy alkálifém-alkoholát, például nátrium-etilát jelenlétében végezzük. A reakciót például iners oldószerben vagy szuszpenzió-közegben, például dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban, vagy metilén-kloridban hajthatjuk végre. Az acilezés esetében szabad savat is használhatunk vagy a halogenidtől eltérő funkciós származékot, például savanhidridet is alkalmazhatunk. Szabad sav alkalmazása esetén a savat aktiválószerrel, például karbodiimiddel amiddá kell alakítani. Más technológiát is alkalmazhatunk, melyek leírása például a következő irodalmi helyen található : „The Peptides” 1. kötet, Academic Press 1979. 2. A (II) általános képletű amin, vagy az R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és egy természetes «-aminosav vagy a glicil-glicin vagy ezek könnyen lehasítható védőcsoporttal védett aminocsoportot tartalmazó származékaik vagy egy N,N-bisz-(rövidszénIáncú-alkil)-glicin-származéknak a b), illetve eb) eljárás szerinti reakcióját kondenzálószer jelenlétében végezzük. A kondenzálószer szerepe ebben az esetben az, hogy az aminosav savcsoportját aktiválja. Kondenzálószerként a (VIII) általános képletű karbodiimidet használhatjuk, ahol A és B jelentése adott esetben dialkilamino-csoportot tartalmazó 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy jelentésük cikloalkil-csoport. Karbodiimidként megemlíthetjük például a diciklohexil-karbodiimidet vagy az l-etil-3-(3-dimetililamino-propil)-karbodiimidet és a két említett vegyület közül az utóbbi az előnyösebb. Használhatunk ezenkívül 2-klór-N-metil-piridinium-halogenidet, például jodidot is. Alkalmazható továbbá egy klórhangyasav-alkilészter, például a klórhangyasav-metil-, -etil- vagy -izobutiléter és valamely alkil-pirofoszfit, például etil-pirofoszfit is. Könnyen lehasítható védőcsoportként megemlíthető például kívánt esetben a benziloxikarbonil-csoport ''agy a (Z)-terc. butiloxikarbonil-csoport (BOC). A találmány szerint különösen előnyös az a foganatof ítási mód, hogy ha védőcsoportként tere. butiloxikarbonil-csoportot használunk. A könnyen lehasítható védőcsoport eltávolítására előnyösen lehasítószerként savat, például sósavat használunk, és a lehasítást például sósav alkanolos oldalának segítségével vagy vízmentes sósav segítségével végezhetjük oly módon, hogy utóbbi vegyületeket nitronetánban buborékoltatjuk. Használhatunk ezenkívül savakat, például para-toluol-szulfonsavat, hangyasavat vagy trifiuorecetsavat is. Palládium jelenlétében hidrogént is használhatunk a (Z)-védőcsoport lehasításához. 3. A (II) általános képletű amin és egy alkil- vagy hidroxialkil-halogenid c) eljárás szerinti reakcióját hasonló savmegkötőszerek és oldószerek jelenlétében végezhetjük, mint a (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű halogenidek a) eljárás szerinti reakcióját. A hidroxialkíl-csoport hidroxilcsoportját előnyösen a különösen savas hidrolízissel könnyen lehasítható védőcsoporttal védjük. Ilyen védőcsoport előnyösen a tetrahidropiranil-csoport. A védőcsoport lehasítása hasonló körülmények között történhet, mint az aminosav aminocsoportját védő csoport lehasítása. 4. Az (I) általános képletű termék — ahol R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése I—5 szénatomos alkilcsoport, W, X és R ! jelentése a fenti — és egy (IV) általános képletű halogenid ca) eljárás szerinti reakcióját az Rj’ szubsztituens természetétől függően az előzőekben, a (II) általános képletű amin és a (III) általános képletű halogenid vagy alkil-balogenid a) eljárás szerinti reakciójánál megadott körülmények között hajtjuk végre. 5. Az (I) általános képletű N-alkilezett termékek előállításánál bizonyos esetekben speciális módon kell eljárni: — az (I) általános képletű N-monometilezett termék előállításához a (II) általános képletű amin karbamátját például egy halogén-hangyasav-alkilészterből, különösen az etilészterből állíthatjuk elő, az a) eljárás szerint, majd a karbamátot például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk : — az (I) általános képletű N-monoetilezett termék előállításához először a megfelelő N-acetilezett származékot állítjuk elő, majd ezt redukáljuk ; — az N-dietilezett származék előállításához elég a fenti műveletet megismételni. O II Ebben a három esetben, ha X jelentése —C—-CH3 csoport, akkor a 20-helyzetben például etilén-glikollal ketált kell átmenetileg előállítani, majd a ketált a redukció után hidrolizálni kell, például ásványi savval. Az (I) általános képletű N-mono- vagy di-izopropilezett termék előállításához a (II) általános képletű terméket egy redukálószer, például nátrium-cianoborohidrid jelenlétében acetonnal is reagáltathatjuk. Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárásnál az amincsoportokat nem kell védeni olyan esetekben, amikor ezeket az amincsoportokat alkilezzük. Az (I) általános képletű származékok bázikus természetűek, kivéve azokat a származékokat, ahol R3 jelentése alkoxikarbonil-csoport. Az (I) általános képletű termékek savaddíciós sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
