184896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-alfa-amino-szubsztituált szteroid származékok előállítására
3 184896 4 A találmány tárgya eljárás új 3a-amino-szubsztituált sztcroid-származékok és ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóinak előállítására. A 3 196 169 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás sze- _ rint bizonyos 3a-acilamido-5a-pregnán-20-onok és 3a-acilamido-5a-pregnán-20-olok antimikrobiális hatását és az 1 170 945 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a pregnán- és pregnénamidok gyulladásgátló és antikoleszterin hatását írták le. A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket és azok savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol a képletben W jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és X jelentése etilcsoport vagy (1) vagy (2) képletű csoport, R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy 2—5 szénatomos hidroxialkil-csoport, 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, nikotinoil-csoport vagy valamely természetes a-aminosavból vagy a glicil-glicinből levezethető aminoacil-csoport vagy egy N,N-bisz-(rövidszénláncú alkil)-glicilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy i) ha R, jelentése metilcsoport, W és R2 jelentése egyidejűleg hidrogénatom és X jelentése (1) képletű csoport, akkor R3 nem jelenthet metil-, nikotinoilvagy egy természetes aminokarbonsavból levezethető amino-acil-csoportot, ii) ha Rj jelentése metilcsoport, W jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport és egyidejűleg X jelentése (1) képletű csoport, akkor R3 nem jelenthet metilcsoportot, iii) ha R( jelentése metilcsoport, R2 és W jelentése egyidejűleg hidrogénatom, X jelentése (2) képletű csoport, melyben a hidroxilcsoport (S)-konfigurációjú, akkor R3 nem jelenthet metil-, vagy glicil-csoportot, iv) ha W jelentése hidrogénatom, X jelentése (2) képletű csoport, akkor R,, R2, és R3 közül az egyik metilcsoporttól eltérő, v) ha R2 és W hidrogénatomot jelent, R, jelentése egyidejűleg metilcsoport és X jelentése (2) képletű csoport, melynek hidroxilcsoportja (R)-konfigurációjú, akkor R3 nem jelenthet etoxikarbonil- vagy metilcsoportot. Az (I) általános képletű vegyületben és az alábbiakban az 1—5 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy pentilcsoportot; a 2—5 szénatomos hidroxialkil-csoport például hidroxietil- vagy hidroxipropil-csoportot ; a 2—5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoport például metoxi-, etoxi-, vagy propoxikarbonil-csoportot jelenthet és az aminokarbonsavból származó maradék jelentése az alábbi csoportok közül kerülhet ki : Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gin, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His és Pro, Nva, Nie, Hyp, Orn ; ezek a savak L-formában fordulnak elő, továbbá a Gly. Aza-amino-karbonsavakL-konfigurációjúak lehetnek, így például az Alá fogalom alinínt jelent L-formában. A jelen bejelentésben a IUPAC nómenklatúrát használjuk, amelynek szabályait különösen a Biochem. J. (1972) 126, 773—780. irodalmi helyen találhatjuk. Az ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sók például sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, bcnzoesawal, maleinsavval, fumársavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxál-.avval, glioxilsavval és aszparaginsavval, alkán-szu’fonsavval, például metán- vagy etán-szulfonsawal, aril-szulfonsavakkal, például benzol- vagy paratoluol-szulfonsavval és aril-karbonsavval képezett sók. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóik közül előnyösek azok a vegyületek, aho' az (I) általános képletben X jelentése (2) képletű csoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol X jelentése (3) képletű csoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint ezek ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sói. Különösen megemlíthetők az alábbi vegyületek : — (2S)-2-amino-N-[(20S)-20-hidroxi-(5a)-pregnán-3a■ il]-propion-amid, — (2S)-2-amino-N-[(20S)-20-hidroxi-(5a)-pregnán-3a- il]-3-(l H-indol-3-il)-propionamid, — 2-amino-N-[(20S)-20-hidroxi-19-nor(5a)-pregnán- 3a-il]-acetamid, — 2-amino-N-[(20S)-20-hidroxi-(5a)-pregnán-3a-il]N-metil-acetamid, és sói és a fent említett vegyületeken kívül a többi származékot a példákban írjuk le. A találmány szerint az (I) általános képletű származékokat és sóikat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű amint a- ahol W, X és R, jelentése a fenti — a) valamely (III) általános képletű halogeniddel — ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R3’ jelentése 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy nikotinoil-csoport — reagáltatunk és így olyan (I) általános képletű terméket kapunk, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 2—5 szénatomos alkoxi-kí rbonil-csoport, vagy nikotinoil-csoport, W, X és R, jelentése a fenti, és az így kapott (I) általános képletű terméket izoláljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk; vagy h) egy természetes a-aminosavval vagy a glicin-glicinnel reagáltatjuk (amelyeknek az amíncsoportját különösen savas hidrolízissel könnyen lehasítható csoporttal védhetjük), vagy egy N,N-bisz-(rövidszénláncú alkil)-glicinnel, majd a termék adott esetben jelenlevő védőcsoportját eltávolítjuk és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése egy természetes a-aminosavból származó csoport vagy egy N,N-bisz-(rövidszénláncú alkil)-glicil- vagy glicil-glicil-csoport és W, X és Rt jelentése a fenti, és a terméket izoláljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy c) egy 1—5 szénatomos alkil-halogeniddel vagy egy adott esetben védett 2—5 szénatomos, klór-, brómvagy jódatomot tartalmazó hidroxialkil-halogeniddel re igáltatunk, majd az adott esetben jelenlevő hidroxivédőcsoportot lehasítjuk és egy kapott (I) általános képletű terméket, ahol R2jelentése hidrogénatom és Rs jelentése 1—5 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos hidroxi-alkil-csoport és W, X és R, jelentése a fenti, izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy, ha R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, akkor kívánt esetben egy terméket ca) egy (IV) általános képletű halogeniddel továbbreagálta tunk, ahol Rj’jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy 2—5 szénatomos hidroxialkil-csoport vagy 2—5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
