184892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- [3- (4-dihidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido - 3-tiometil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
45 184892 46 29. példa 7 ß- (D-a-[3-(2-p-Aminoszulfonilanilino-4-hidroxi-5- -pirimidinil)-ureido]-p-hidroxi-fenil-acetamido}-7a-metoxi-3-{[l-(2'-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il]-tiometil}-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó Jeges hűtés közben 30 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyében feloldunk 650 mg (1 mmól) 7 ß-[D-a-amino-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-7a-metoxi-3- {[1 -(2'-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il]-tiometil}-cef-3-em-4-karbonsav-trifluor-acetátot, majd pH-értékét n nátrium-hidroxid oldattal 7,7-re állítjuk. Ezután egyszerre hozzáadunk 320 mg l-hidroxi-5-(p-amino-szulfonil-aniIino)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-ont, amely keverés közben oldódik. Az elegyet 7,5 pH értéken fél óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 20 ml vizet, és a tetrahidrofuránt vízsugár vákuumában eltávolítjuk. A vizes fázist 7,0 pH-értéken etilacetáttal egyszer kirázzuk, majd n sósavval hűtés közben 2,8 pH-értékre állítjuk. A kivált terméket leszívatjuk és ismert módon nátriumsójává alakítjuk. Kitermelés : 480 mg (56%). Infravörös színképe: 1760, 1670 cm-1. NMR-spektruma (DMSO/CD3OD), ppm: 3,45 (s, 3 H), 3,6—3,9 (m, 4H), 4,15—4,50 (m, 4H), 4,90 (s, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 6,7 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 7,80 (q, 4 H), 8,30 (s, 1 H). Analóg módon eljárva állítjuk elő a következő táblázatban megadott vegyületeket. Az I és I’ általános képletű vegyületeket szokásos gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy ampullákká dolgozhatjuk fel. Az egyes adagmennyiség felnőtteknél általában 50— 1000 mg, előnyösen 100—500 mg, a napi adagmennyiség 100—4000 mg, előnyösen 250—2000 mg lehet. I. példa 7-{D-a-[3-(2-p-Amino-szulfonil-anilino-4-hidroxi-5- -pirimidinil)-ureido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido}-3- -[(l-vinil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót tartalmazó tabletták A 2 kg hatóanyagból, 5 kg tejcukorból, 1,8 kg burgonyakeményítőből, 0,1 kg magnéziumsztearátból és 0,1 kg talkumból álló keveréket szokásos módon tablettákká sajtoljuk úgy, hogy mindegyik tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmazzon. II. példa 7-{D-a-[3-(2-p-Amino-szulfonil-anilino-4-hidroxi-5- -pirimidinil)-ureido]-p-hidroxi-fenil-acetamido}-3- -[(l-vinil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót tartalmazó drazsék Az I. példával analóg módon tablettákat sajtolunk, majd ezeket cukorból, burgonyakeményítőből, tejcukorból és tragantmézgából álló bevonattal látjuk el. III. példa 7-{D-a-[3-(2-p-Amino-szulfonil-anilino-4-hidroxi-5- pirimidinil)-ureido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido}-3- -[(l-vinil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót tartalmazó kapszulák 5 kg hatóanyagot szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk oly módon, hogy mindegyik kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmazzon. IV. példa 7-{D-a-[3-(2-p-Amino-szulfonil-anilino-4-hidroxi-5- -pirimidinil)-ureido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido}-3- -[(l-vinil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4- -karbonsav-nátriumsót tartalmazó száraz ampullák 251 g hatóanyagot 200 ml injekcióra alkalmas desztillált vízben aszeptikus körülmények között feloldunk, és az oldatot 0,22 p.m pórusnagyságú „Millipore”-szűrőn (Millipore Corporation, Badford, USA cég gyártmánya) megszűrjük. Az oldatot 2,0 ml-enként 10 ml befogadóképességű 1000 üvegcsébe töltjük, liofilizáljuk és gumidugóval és alumíniumkupakkal lezárjuk. így egyenként 250 mg hatóanyagot tartalmazó „A” jelű üvegcséket kapunk. Injekcióra alkalmas fiziológiás nátrium-klorid oldatot 2,0 ml-enként ampullákba töltünk, az ampullákat lezárjuk és így a „B” jelű ampullákat kapjuk. A „B” ampullákban levő fiziológiás nátrium-klorid oldatot az „A” jelű üvegcsébe töltjük. Ily módon intravénás beadásra alkalmas injektálható gyógyszerkészítményt kapunk. Injekcióra alkalmas desztillált vizet 20 ml-nyi menynyiségekbeh az „A” jelű üvegcsékbe töltünk, és az így kapott hatóanyag-oldatot injekcióra alkalmas 250 ml 5%-os glükózoldatban oldjuk. Ilyen módon folyamatos infúzióra alkalmas oldatokat állíthatunk elő. Analóg módon olyan tablettákat, drazsékat, kapszulákat és ampullákat állíthatunk elő, amelyek az I általános képletű, többi egy vagy több hatóanyagot vagy ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazzák. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I, illetve I’ általános képletű 7-{[3-(4- -hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido}-3-tiometil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok — ebben a képletben A 4-hidroxi-fenil- vagy 2-tienil-csoportot, Y hidrogénatomot vagy metoxicsoportot, Hét 4-metil-5,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-il-, 2-metil-5,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-il-, l-vinil-tetrazol-5-il- vagy l-allil-tetrazol-5-il-csoportot vagy (a) általános képletű csoportot jelent, és ebben a csoportban n értéke 1, 2 vagy 3, R, hidroxil-, amino-, dimetil-amino-, acetil-amino-, amino-karbonil-, amino-karbonil-amino-, amino-szulfonil-amino-, metil-karbonil-, metil-szulfonil-amino-, hidroxi-szulfonil-amino-, metil-szulfonil-, metil-szulfinil-csoportot vagy karbonsav- vagy szulfonsav-csoportot jelent, továbbá —(CH2)nR! 2—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
