184884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrokapszulák előállítására
5 184884 6 zó oldathoz adjuk hozzá. A falképző anyag körülveszi és mikrokapszulákba zárja a hatóanyagot. Az oldathoz annyi falképző anyagot adunk, hogy a mikrokapszulák gyorsan kialakuljanak amikor az oldatot diszpergáljuk a folytonos fázisú feldolgozási közegben. Az oldatnak a folytonos fázisú feldolgozási közegben való diszpergálását megelőzően mind a hatóanyagnak, mind a falképző anyagnak oldatban kell lennie. Általában 5—35 súlyszázalék falképző anyagot oldunk fel az oldószerben. Megfelelő falképző anyagok a következők: polisztirol, etil-cellulóz, cellulóz-acetát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, dibutil-amino-hidroxi-propil-éter, poli(vinil-butiral)-, poli(vinil-formál), poli(met)akrilsavészter, poli[(vinil-acetál)-(dietil-amino-acetát)], 2-metil-5- -vinil-piridin-metakrilát/metakrilsav kopolimer, polikarbonát, poliészterek, polipropilén, vinil-klorid/vinil-acetát kopolimer, poliszacharidok és glicerin-disztearát. A falképző anyagok előnyös képviselői azok az anyagok, amelyek biológiai úton lebomlanak. Ilyenek az alifás poliészterek, például a polilaktid, a poliglikolid, a polikaprolakton és ezek kopolimerjei. A szteroid hatóanyagot és falképző anyagot tartalmazó oldószeres fázis előállítását követően kialakítjuk a hatóanyagot tartalmazó falképző anyag mikrocseppjeit oly módon, hogy a hatóanyagot és falképző anyagot tartalmazó oldatot diszpergáljuk egy folytonos fázisú feldolgozási közegben. A folytonos fázisú feldolgozási közeg forráspontjának magasabbnak kell lennie az oldószer forráspontjánál, valamint a feldolgozási közegnek az oldószerrel nem elegyedőnek kell lennie. Jóllehet a feldolgozási közeg gyakran víz, azért használhatunk nem-vizes folytonos fázisú feldolgozási közeget is, például szerves folyadékokat, így xilolt vagy toluolt, szintetikus olajokat, így szilikonolajat, valamint természetes olajokat, így növényi olajokat (például földimogyoróolajat). A mikrokapszulák agglomerizációjának megelőzése, valamint az emulzióban az oldat mikrocseppjei méretének a szabályozása végett a folytonos fázisú feldolgozási közeghez általában felületaktív szert (emulgeálószert) adunk. Ha folytonos fázisú feldolgozási közegként vizet használunk, a felületaktív szer előnyösen például polivinilalkohol (PVA) lehet 1—10% koncentrációban. A diszperziót úgy alakíthatjuk ki, hogy a folytonos fázisú feldolgozási közeget mechanikusan keverjük. A keverést például kolloid malommal, homogenizáló berendezéssel vagy hasonló eszközökkel végezhetjük. Emulziót is képezhetünk oly módon, hogy a folytonos fázisú feldolgozási közeghez a hatóanyagot és a falképző anyagot tartalmazó oldat kis cseppjeit adagoljuk. A diszpergálás egyik előnyös megvalósítási módjában a szerves oldószeres oldatot diszpergáljuk egy polivinilalkoholt tartalmazó vizes oldatban. Az emulzió kialakításakor alkalmazott hőmérséklet nem kritikus, de befolyással lehet a mikrokapszulák méretére és minőségére. Továbbá megemlítjük, hogy az alkalmazott oldószertől és folytonos fázisú feldolgozási közegtől függően a hőmérsékletnek nem szabad túl alacsonynak lennie, különben az oldószer és a feldolgozási közeg megdermed, vagy a feldolgozási közeg túlságosan viszkózussá, így felhasználhatatlanná válik, továbbá a hőmérséklet túl magas sem lehet, különben a feldolgozási közeg elpárolog, vagy nem lesz fenntartható a folyékony halmazállapotú feldolgozási közeg. Továbbá a közeg hőmérséklete azért sem lehet túl magas, mert az károsan befolyásolhatja a mikrokapszulákba beépített hatóanyag stabilitását. Az elmondottaknak megfelelően a diszpergálást bármilyen hőmérsékleten elvégezhetjük, amely mellett stabilis műveleti körülményeket tudunk fenntartani. A képződő diszperzió egy stabilis emulzió, amelyből az oldószereltávolítási eljárás első lépésében részlegesen eltávolítjuk a szerves oldószerrel nem elegyedő folyadékban találgató mikrocseppekben lévő szerves oldószert. Az oldószer a hagyományos technikákkal — például melegítéssel, csökkentett nyomás alkalmazásával vagy e két módszer kombinálásával — könnyen eltávolítható. A mikrocseppekből az oldószer elpárologtatósára alkalmazott hőmérséklet nem kritikus, de nem szabad olyan magasnak lennie, hogy az adott mikrokapszula előállításában felhasznált hőérzékeny anyagok bomlását idézze elő, vagy az oldószert olyan nagy sebességgel hajtsa ki a mikrocseppekből, hogy az a falképző anyagra legyen káros hatással. Az első oldószereltávolítási lépésben általában az oldószer 10—90%-át, előnyösen 40— 60%-át távolítjuk el. Az első oldószereltávolítási lépés után az oldószerrel nem elegyedő folyékony közegben diszpergált mikrokapszulákat bármilyen hagyományos elválasztási lépéssel elkülönítjük a folyékony közegtől. így például a folyadékot dekantálhatjuk a mikrokapszulákról vagy a mikrokapszula/folyadék szuszpenziót leszűrhetjük. Ezen túlmenően kívánt esetben még számos más elkülönítési eljárás, illetve azok kombinációi is alkalmazhatók. Miután a mikrokapszulákat elkülönítettük a folytonos fázisú feldolgozási közegtől, a mikrokapszulákban visszamaradt oldószert extrakcióval távolítjuk el. Ebben a második lépésben a mikrokapszulákat szuszpendálhatjuk ugyanabban a folytonos fázisú feldolgozási közegben, mint amelyet az első lépésben használtunk —- felületaktív szerrel vagy anélkül —, de használhatunk más folyadékot is. Az extrakciós közeg kivonja az oldószert a mikrokapszulákból, de mégsem oldja fel a mikrokapszulákat. Az extrakció során a kioldott oldószerrel telített extrakciós közeget el kell távolítani és friss extrakciós közeggel kell helyettesíteni. Ezt legelőnyösebben folyamatos üzemben végezzük, mikoris az extrakciós közeg kicserélési sebessége kritikus. Ha a kicserélés üteme túl lassú, a hatóanyag kristályai kitüremkednek a mikrokapszulák falán vagy az extrakciós közegben fejlődnek ki. Nyilvánvaló, hogy egy adott folyamatban az extrakciós közeg kicserélési sebessége változtatható, így az adott eljárás kivitelezésekor az könnyen meghatározható. Ezért a sebességre vonatkozóan nem szabad pontos határokat előre megadnunk. Miután a visszamaradó oldószert eltávolítottuk a mikrokapszulákból, a mikrokapszulákat levegőn vagy bármilyen más hagyományos technikával — például vákuumszárítással, deszikkátorral vagy hasonló eljárásokkal — szárítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított mikrokapszulák általában gömb alakúak, jóllehet néha szabálytalan alakúak is lehetnek. A mikrokapszulák mérete változó lehet, mikron alatti átmérőtől egészen milliméteres átmérőig. Gyógyászati készítmények előállításakor előnyösen mikron alattitól 250 mikronig terjedő átmérőjű mikrokapszulákat alakítunk ki, amelyek lehetővé teszik azok szabványos fecskendővel vagy tűvel való adagolását. A mikrokapszulák a beágyazott hatóanyag típusától függően számos területen nyerhetnek felhasználást. A találmány szerinti eljárással előállított mikrokapszulák különösen hasznosok különböző biológiailag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 55 4
