184884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrokapszulák előállítására
7 184884 8 aktív anyagok embereknek és állatoknak való beadására. Ha a mikrokapszulák "például fogamzásgátló szert tartalmaznak, akkor azok injekcióval vagy transzcervikális migrációval és transzporttal juttathatók el a belső női reproduktív szervekhez. Alkalmas fogamzásgátló szerek például a következők : ösztrogének (például dietil-sztilbesztrol, 17-béta-ösztradiol, ösztron, etinil-ösztradiol, mesztrabol és hasonlók), progesztinek (például noretindron, norgesztril, etinodiol-diacetát, linesztrenol, medroxiprogeszteron-acetát, dimetiszteron, megesztrol-acetát, klórmadinon-acetát, norgesztimát, noretiszteron, etiszteron, melengesztrol, noretinodrel és hasonlók). Az alábbiakban az oltalmi kör korlátozása nélkül példákkal mutatjuk be a találmányt. 1. példa 2,5 g progeszteront és 10 g poli(DL-laktidot) feloldottunk 38 g metilén-kloridban. A szerves oldatot mikrocseppek formájában diszpergáltuk 120 g 5%-os vizes polivinilalkoholban. A diszperziót úgy kaptuk meg, hogy a szerves oldatot keverés közben hozzáadtuk egy 200 ml-es gyantaedényben lévő vizes polivinilalkohol oldathoz. Az emulziót egy Fisher Steadi—Speed motorral meghajtott teflon turbina forgólapáttal kevertük. Miután megkaptunk egy stabilis olaj-a-vízben típusú emulziót, az emulzió fölött a nyomást folyamatosan csökkentettük, és a nyomáscsökkentést akkor fejeztük be, amikor az emulzió habzásnak indult. Az oldószerlepárlást a metilén-klorid 40—60%-ának eltávozásáig folytattuk. A mikrokapszula szuszpenziót 41 g mellett centrifugáltuk 10 percig. Ezután a szupematáns folyadékot dekantáltuk, és a mikrokapszulákat 50—100 ml ionmentesitett vízben újra szuszpendáltuk. A szuszpenzió felét beöntöttük egy finoman frittelt (4—5,5 mikrométer) üvegtölcsérbe. Szívatást alkalmaztunk, és a mik-, rokapszulákat lassan leszűrtük. Szűrés alatt a mikrokapszulákat enyhe keveréssel és további ionmentesített víz hozzáadásával szuszpenzióban tartottuk. A mikrokapszulákat ily módon mostuk mindaddig, míg mintegy 400—500 ml ionmentesített vizet fel nem használtunk. Ez a mosás kivonta a mikrokapszulákban visszamaradt metilén-kloridot és megkeményítette a mikrokapszulákat. Az utolsó 10 ml víz eltávolítása során hagytuk, hogy a mikrokapszulák leülepedjenek. Körülbelül egy perccel azután, hogy a víz lecsepegett a mikrokapszulákról, a nuccspogácsát spatulával gyorsan kis darabokra törtük szét. Míg a szűrőtölcséren továbbra is fenntartottuk a szívatást, a mikrokapszulákat folyamatosan 30 percig kevertük a tölcsérben. Ezután a mikrokapszulák már lényegében szárazak voltak, majd azokat rögtön átrostáltuk egy 250 mikrométeres rozsdamentes acél szitán, mely művelethez teveszőr kefét használtunk. Az átrostálás elősegítette a mikrokapszulák száradását. A 250 mikrométeres rostálás után a mikrokapszulákat könynyen át tudtuk rostálni kisebb lyukméretű szitán vagy a mikrokapszulákat egy éjszakán át száradni hagytuk. A végtermék gördülékeny, gömb alakú részecskékből állt, amelyek 20 súlyszázalék progeszteront tartalmaztak poli(DL-laktidban). 2 példa 3 g horgesztimátot és 3 g poli(laktid-ko-glikolid)-ot feloldottunk 18 g metilén-kloridban. A szerves oldatot mikrocseppek formájában diszpergáltuk 58 g 5 s%-os vizes polivinilalkoholban. Az emulziót úgy állítottuk elő, hogy a szerves oldatot hozzáadtuk egy gyantaedényben elhelyezett, kevert, vizes polivinilalkohol oldathoz. Az emulziót Fisher Steadi—Speed motorral meghajtott teflon turbina forgólapáttal kevertük. Miután elkészítettük az olaj-a-vízben típusú stabilis emulziót, az emulzió fölött a nyomást folyamatosan csökkentettük egészen az emulzió felhabzásáig. Az oldószereltávolítást a metilén-klorid 40—60%-ának eltávolításáig folytattuk. A mikrokapszula szuszpenziót 3 percig centrifugáltuk 27 g mellett. A szupematáns folyadékot dekantáltuk, és a mikrokapszulákat 50—100 ml ionmentesített vízben újra szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót egy finoman frittelt (4—5,5 mikrométer) üvegtölcsérre öntöttük. Szívatás alkalmazása mellett a mikrokc pszulákat lassan leszűrtük. A szűrés folyamán enyhe keveréssel és további ionmentesített víz folyamatos hozzáadásával szuszpenzióban tartottuk. Ily módon a mikrokapszulákat egészen 2000 ml ionmentesített víz felhasználásáig mostuk. Ez a mosás kivonta a mikrokapszulákból a visszamaradt metilén-kloridot és megkeményítette a mikrokapszulákat. Az utolsó 10 ml víz eltávolítása alatt hagytuk, hogy a mikrokapszulák leülepedjenek. Mintegy egy perccel azután, hogy a mikrokapszulákról lecsepegett a víz, a nuccspogácsát egy spatulával gyorsan kis darabokra törtük össze. Miközben a szívatást fenntartottuk a szűrőtöícséren, a mikrokapszulákat 30 percig folyamatosan kevertük a tölcsérben. Ekkor a mikrokapszulák lényegében szárazak voltak, majd rögtön átrostáltuk egy rozsdamentes acél szitán, mely művelethez teveszőr kefét használtunk. A végtermék gördülékeny, gömb alakú szemcsékből állt, amely 50 s% norgesztimátot tartalmazott poli(laktid-ko-glikolid)-ban. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás hatóanyagként szteroidokat tartalmazó mikrokapszulák előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) valamely 5—30 sa/0 szteroid hatóanyagot feloldunk vagy diszp>ergálunk egy oldószerben, továbbá az oldószerben feloldunk falképző polimerként 5—35 s% 10 000—1 000 000 molekulasúlyú poliésztert, (b) a hatóanyagot és falképző polimert tartalmazó oldatot diszpergáljuk egy folytonos fázisú feldolgozási közegben, (c) az oldószer egy részét elpárologtatjuk a (b) lépésben kapott diszperzióból, majd (d) az előző lépésben kapott, hatóanyagot szuszpenzióban tartalmazó mikrokapszulákból extraháljuk a visszamaradt oldószert. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (c) lépésben kapott mikrokapszulákat a végső oldószereltávolítási (d) lépés előtt elkülönítjük a folytonos fázisú feldolgozási közegből. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy folytonos fázisú feldolgozási közegként vizet, xilolt, toluolt, valamely szintetikus olajat vagy természetes olajat használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
