184883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás emlékezetjavítás gyógyszerkészítmények előállítására
3 184883 4 A találmány emlékezet-javító gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható emlékezetjavító gyógyszerkészítmények hatóanyaga a dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion, amely 3,5-dioxo-pirroIizidin és l-aza-biciklo[3,30]oktán-2,8-dion néven is ismert. Ezek a gyógyszerkészítmények aggkori gyengeségben (senilitas) szenvedő betegek kezelésére, az emlékezet fokozására és az emlékezethiány (amnesia) megszüntetésére alkalmasak. A gyógyszerkészítmények szolvatált és hidratált formában is tartalmazhatják a hatóanyagot a vízmentes formán kívül. A hatóanyagot N. J. Lenoard és mtsai által a J. Amer. Chem. Soc., 69, 690—692 (1947) irodalmi helyen megadott módszer módosított változata szerint állítjuk elő. A módosított szintézist a későbbiekben ismertetjük. A kiindulási vegyületet a 2,390.918 számú amerikai szabadalmi leírásban leírt módon készítjük. A dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion vízmentes, valamint szolvatált formában — ideszámítva a hidratált formát is — létezhet. Általában a hidratált formák és a gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel alkotott szolvatált formák egyenértékűek a vízmentes és a nemszolvatált formákkal a találmány szerinti célokra. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazott közömbös, gyógyszerészet ileg elfogadható vivőanyagok mind szilárdak, mind folyékonyak lehetnek. Szilárd gyógyszerformák a porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, ostyák és kúpok lehetnek. Valamely szilárd vivőanyag egy vagy több olyan anyag lehet, amely hígítószerként, szagosító szerként, szolubilizáló anyagként, csúsztatóanyagként, szuszpendáló anyagként, kötőanyagként vagy a tabletták szétesését elősegítő anyagként is szolgálhat, de kapszulázó anyagként is alkalmazható. Porokban a vivőanyag finoman eloszlatott szilárd anyag, amely egyenletesen van elkeverve a hatóanyaggal. A tablettákban a hatóanyag olyan vivőanyaggal van keverve, amely a'szükséges kötési tulajdonságokkal rendelkezik. A tablettákban a vivőanyag és a hatóanyag meghatározott arányban van jelen, a tabletták mérete és alakja meghatározott. A porok és tabletták előnyösen 5 vagy 10—70 százalék hatóanyagok tartalmaznak. Megfelelő szilárd vivőanyagok a magnéziumkarbonát, magnéziumsztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragant, metilcellulóz, nátrium-karboximetilcellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonló anyagok. A „készítés” megjelölés azt jelenti, hogy a hatóanyagot kapszulázó anyaggal, így kapszulát szolgáltató vivőanyaggal keverjük, amelynek során a hatóanyagot (más vivőanyagokkal vagy azok nélkül) vivőanyaggal vesszük körül és egyesítjük vele. Az ostyák ugyancsak ide tartoznak. A tabletták, porok és a kapszulák, mint szilárd adagolási formák, alkalmasak orális beadásra. Kúpok készítése érdekében valamely alacsony olvadáspontú viaszt, így zsírsavglicerid-elegyet vagy kakaóvajat először megolvasztunk és a hatóanyagot homogénen diszpergáljuk abban keverés segítségével. Az olvadt homogén elegyet ezután megfelelő méretű formákba öntjük és kihűlni hagyjuk. Eközben a kúpok megszilárdulnak. A folyékony formájú készítmények oldatok, szuszpenziók és emulziók lehetnek. Példaképpen megemlíthetjük a vizes vagy a víz-propilénglikolos oldatokat parenterális befecskendezésre. Folyékony készítményeket vizes polietilénglikol-oldatok alakjában is előállíthatunk. Orális beadásra alkalmas vizes oldatokat úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk és színező, illatosító, stabilizáló és sűrítő anyagokat adunk az oldathoz, amennyiben szükséges. Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziókat úgy készíthetünk, hogy a vízben finoman eloszlatott hatóanyagot viszkózus anyaggal, például természetes vagy szintetikus gumikkal, gyantákkal, metilcellulózzal, nátrium-karboximetilcellulózzal és más jól ismert szuszpendáló szerekkel diszpergáljuk. Olyan szilárd készítményeket is előállíthatunk, amelyek közvetlenül a felhasználás előtt folyékony készítményekké alakíthatók orális vagy parenterális beadásra. Ilyen folyékony formák az oldatok, szuszpenziók és az emulziók. Ezeket a különleges szilárd formájú készítményeket a legkényelmesebben egységadagokként állítjuk elő és mint ilyeneket használjuk egyetlen folyékony adagolási egységként. Más változat szerint olyan menynyiségű szilárd anyagot is készíthetünk, amelyek folyékony formává való alakítás után több egyedi folyékony adaggá alakíthatunk oly módon, hogy előre meghatározót! térfogatú folyékony készítményt alakítunk ki belőle fecskendővel, kávéskanállal vagy más meghatározott térfogatú edénnyel. Abban az esetben, ha többszörös folyékony adagot készítünk ily módon, akkor előnyös, ha a fel nem használt folyékony adagokat alacsony hőmérsékleten (például hűtőszekrényben) tartjuk az esetleges bomlás megakadályozása vagy késleltetése érdekében A folyékony formává alakítható szilárd alakú készítmények a hatóanyag mellett tartalmazhatnak még illatosító anyagokat, színező anyagokat, puffer-anyagokat, mesterséges és természetes édesítő anyagokat, diszpergáló szereket, sűrítő anyagokat, szolubilizáló szereket és hasonlókat. A folyékony formájú készítmények előállításához használt folyadékok például a víz, etanol, glicerin, propilénglikol és hasonló anyagok, valamint ezek elegyek Természetesen az alkalmazott folyadék megválasztásánál tekintettel kell lenni a beadás módjára, például nagy mennyiségű etanolt tartalmazó készítmények nem alkalmasak parenterális használatra. Előnyösek az egységadagokban készített gyógyszerkészítmények. Az ilyen formában előállított készítményeket megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó alegységekké oszthatjuk. Az egységadagokat csomagolt készítményekké alakíthatjuk, a csomagok a készítmény elkülönített mennyiségeit tartalmazzák, ilyenek például a csomagolt tabletták, kapszulák és az üvegcsékbe vagy ampullákba töltött porok. Az egységadagforma maga is lehet kapszula, ostya vagy tabletta, vagy ezek közül megfelelő számú adag lehet csomagolt formában. A hatóanyag mennyisége az egységadag-készítményben változhat, előnyösen 1 mg és 100 mg között, az alkalmazás módjától és a hatóanyag potenciáljától függően. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények, kívánt esetben, más terápiás szereket is tartalmazhatnak. Emlékezet-javító, a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket emlősöknél olyan adagokban alkalmazunk, hogy 70 kg testsúlyra naponta 1—1500 mg hatóanyag, előnyösen 25—740 mg hatóanyag essék. Az adagolás azonban változhat a beteg állapotától, a betegség komolyságától és az alkalmazott hatóanyagtól függően. A szükséges adagot az egyes esetekben a szakember, a kezelőorvos állapítja meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
