184881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (tetrazolil-metil)-tetrazol-tiol-származékok előállítására
9 184881 10 Preparálás i példa l-Cianometil-lH-tetrazol-5-tiol preparálása A) Etil-azido-acetát 490 g (4 mol) etil-klór-acetátot 1500 ml acetonitrilben oldunk, az oldathoz 260 g (4 mol) nátrium-azidot adunk és a keveréket visszafolyatás közben 20 óráig forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 1 liter vízbe öntjük és '/2 óráig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó sárga olajat feloldjuk 1200 ml dietil-éterben és az oldatot magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A dietil-étert vákuumban lepárolva 391 g (76% kitermelés) etil-azido-acetátot kapunk. B) Etil-5-klór-1 H-tetrazol- 1-il-acetát 130 g (1 mol) etil-azido-acetát (az A) részben leírtak szerint előállítva) és 96 g (1,56 mol) klórcián keverékét 125 °C-on 20 óráig melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük és a termék-keveréket etil-acetátban oldjuk, az oldatot leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga kristály tömeget vizes etanolból átkristályosítva 149 g (78% kitermelés) etil-5-klór-lH-tetrazoI-l-il-acetátot kapunk körülbelül 57—60 °C-on olvadó halványsárga kristályok alakjában. C) EtiI-5-merkapto-lH-tetrazol-l-il-acetát A fenti B) részben leírtak szerint előállított 209 g klór-tetrazol-észtert és 250 g nátrium-hidrogén-szulfidot 5 liter etanolban oldunk és az oldatot visszafolyatás közben 24 óráig forraljuk. Ezután a reakciókeveréket tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és a megsavanyított keverék térfogatát vákuumban az eredeti térfogat V4-ére pároljuk be. A kapott anyagot etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó terméket toluol-metilénklorid-hexán-elegyből átkristályosítva körülbelül 85— 88 °C-on olvadó 129 g terméket kapunk. D) 5-Merkapto-1 H-tetrazol-1 -il-acetamid* ammóniumsó A fenti C) részben leírtak szerint előállított 20 g (0,106 mol) tetrazol-tiol-észtert 320 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat, 500 ml ammónium-klorid-oldat és 200 ml etanol keverékében visszafolyatás közben körülbelül 12 óráig forraljuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a kapott sárga kristályos maradékot forró etanolból átkristályosítva először 13,7 g (73% kitermelés) terméket kapunk vákuum-szárítás után, körülbelül 197—199 °C-on olvadó fehér kristályok formájában. A szűrletből kapott további 1,4 g termék olvadáspontja körülbelül 191—193 °C. „ E) l-Cianometil-lH-tetrazol-5-tiol A fenti D) részben leírtak szerint előállított 5,28 g tetrazol-amid-ammóniumsót 14,4 ml piridint tartalmazó 90 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és lehűtjük körülbelül 0 °C-ra. A szuszpenzióhoz cseppenként, keverés közben 40 ml metilén-kloridban oldott 4,6 g (30 millimol) foszforil-(tri)kloridot adunk. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket visszafolyatási hőmérsékleten 30 percig melegítjük, majd keverés közben lehűtjük szobahőmérsékletre. Melegítés után a reakciókeverék színe narancsszínűre változik, és némi csapadékot tartalmaz. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát/víz 1 : 1 (térfogat per térfogat) elegyben oldjuk. Az oldat pH-ját 20%-os vizes sósavoldattal 2-re állítjuk be. A megsavanyított oldatot 2x75 ml etil-acetáttal extraháljuk és a kivonatokat egyesítjük. A kivonatot 5% sósavoldattal és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt barna olaj álláskor kikristályosodik. A kristályokat vákuumban szobahőmérsékleten megszárítjuk. Szárítás után 2,6 g (61% kitermelés) világosbarna terméket kapunk, amely mintegy 113—114 °C-on olvad meg. A fenti reakciót 10,6 g tetrazol-amid-ammóniumsóval megismételve 3,7 g nitrilt kapunk szürkésfehér, körülbelül 116—118 °C-on olvadó kristályok formájában. A kristályos termék analitikai adatai : Elemanalízis C3H3N5S-re: számított : C : 25,53% ; H : 2,14% ; N : 49,62% ; talált : C : 25,82% ; H : 2,40% ; N : 49,91%. A kristályos termék tömegspektruma 141-es molekulasúlyt mutat, ami megegyezik a termék molekulasúlyával. 1. példa l-(lH-Tetrazol-5-il-metil)-lH-tetrazol-5-tiol 6,0 g (42,5 millimol) l-cianometil-lH-tetrazol-5-tiolt és 10,0 g (6,3 millimol) tetrametil-guanidinium-azidot (TMGA) 90 ml dioxánban visszafolyatási hőmérsékleten 3 óráig melegítünk. Lehűtés után a reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetát/víz 1 : 1 (térfogat per térfogat) elegyben oldjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a vizes réteg pH-ját 20%-os sósavoldattal 1,8-ra állítjuk be. A megsavanyított vizes réteget 3 x 75 ml etil-acetáttal extraháljuk és a kivonatokat egyesítjük. A kivonatot 5%-os sósavoldattal és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradt piros olaj beoltás után kikristályosodik. A kristályokat etil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 3,7 g bisztetrazol-metil-tiolt kapunk, amely körülbelül 173—175 °C-on olvad meg. Az első termékrészlet szűrletét bepároljuk és a kapott olajból beoltás után további 0,3 g kristályos termék képződik. Hasonló módon egy harmadik, 0,3 g-os termékmennyiséghez jutunk. A teljes kitermelés 4,3 g (55%). A termék NMR-spektruma DMSO-d6-ban 5,9 8 ppm-nél szingulettet mutat, mely a tetrazolgyűrűket összekötő metiléncsoportból származik. 2. példa l-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-metil)-lH-tetrazol-5-tiol 60 A) N-Metil-5-klór-lH-tetrazol-l-il-acetamid 19,5 g (102 millimol) etil-5-klór-lH-tetrazol-l-acetátot 30 ml etanolban oldunk, szárazjég-propanol-fürdő- 65 ben lehűtjük és az oldaton 5 percig metil-amin-gázt ve5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6
