184881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (tetrazolil-metil)-tetrazol-tiol-származékok előállítására
7 184881 8 polarográf segítségével polarográfiásan elemezzük a redukciós potenciál meghatározása céljából. Az elektrolitos redukciót például úgy hajtjuk végre, hogy 5-benziltio-2-(lH-tetrazol-5-iI-metil)-tetrazolt desztillált dimetil-formamidban oldunk és az oldatot elektrolizáló cellába töltjük. Alkalmas elektrolitot, mint tetraalkil-ammónium-perklorátot, például tetrabutil- vagy tetraetil-ammónium-perklorátot használunk egymástól üvegfrittel elválasztott platinadrót-anóddal és higanykatóddal. Kálóméi vonatkozási elektródot alkalmazunk, mint a legtöbb elektrolitos redukciónál. A redukciót körülbelül 15—35 °C közötti hőmérsékleten, — 2,7V és —2,85 V feszültségen hajtjuk végre. A keverékből a tiol-terméket úgy nyerjük ki, hogy a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, szükség esetén szűrjük, az etil-acetátos oldatot 1 n sósavoldattal alaposan kimossuk, az oldatot szárítjuk és szárazra pároljuk. A 2-(lH-tetrazol-5-il-metil)-tetrazol-5-tiolt a kinyert formában használhatjuk antibiotikus 3-cefém-4-karbonsav-származékok készítéséhez, vagy használat előtt átkristályosítással tisztíthatjuk. A II általános képletű olyan bisztetrazol-vegyületeket, ahol R C?!—C3 alkilcsoportot jelent, az 5-(védett-tio)-2- -(lH-tetrazol-5-il-metil)-tetrazol alkilezésével állíthatjuk elő; az alkilezéshez egy C(—C3 alkil-halogenidet, például alkil-jodidot vagy alkil-bromidot használhatunk. Alkilezés után az 5-tiol védőcsoportját elektrolízissel a fentiek szerint eltávolítjuk. Az alkilezést úgy hajtjuk végre, hogy először a bisz-tetrazol-vegyületet alkalmas bázissal, mint nátrium- vagy kálium-hidroxiddal alkoholban, mint Cj—C3 alkanolban, például metanolban vagy etanolban sóvá alakítjuk át. A keverékhez alkil-halogenidet adva N-alkil-bisztetrazolt kapunk. Mint a cianometil-származék előállításával kapcsolatban a fentiekben leírtuk, az alkilezés is 1- és 2-alkil-izomerek keverékét eredményezi. Az izomereket kristályosítással vagy szilikagélen történő kromatografálással választjuk szét. Az alkilezésre használt alkil-jodidok közé tartozik a metil-jodid, etil-jodid, n-butil-jodid és izopropil-jodid. Alkil-bromidok és -kloridok is használhatók ; nagyobb reakciókészségük miatt mégis a jodidokat részesítjük előnyben. A találmány szerinti bisztetrazol-metil-vegyületek hasznos közbenső termékek széles spektrumú antibiotikumok, mégpedig szubsztituált 3-cefém-4-karbonsav-származékok előállításánál. Például az l-(lH-tetrazol-5- -il-metil)-lH-tetrazol-5-tiolt egy 7-acilamino-3-acetoximetil-3-cefém-4-karbonsavval (7-acilamino-cefalosporánsav) reagáltatva megfelelő 7-acilamino-3-[l-(lH-tetrazol-5-il-metil)-lH-tetrazol-5-il-tio-metil]-3-cefém-4- -karbonsavat kapunk. Például egy találmány szerinti bisztetrazol-metil-vegyületet a cefalotin-antibiotikummal reagáltatva 3-[(tetrazolil-metil)-tetrazolil-5-tio-metil]-7-(2-tienil-acetamido)-3-cefém-4-karbonsav képződik, ahol az I vagy a II általános képletű bisztetrazol-metil-tiolból származó csoport a cefém-mag 3-heIyzetében levő metiléncsoporthoz a kénatomon keresztül kapcsolódik. A szubsztituált 3-cefém-4-karbonsav-származék-antibiotikum úgy is előállítható, hogy a találmány szerinti bisztetrazol-metil-vegyületet 7-ACA-val reagáltatjuk és így 7-amino-3-(bisztetrazol-metil-tiometil)-3-cefém-4--karbonsavat kapunk. Az utóbbit bázikus aminocsoportján a kívánt 7-acilamino-3-(bisztetrazol-metil-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-antibiotikummá acilezhetjük. Például 7-ACA-t jégecetben l-(lH-tetrazol-5-il-metil)-lH-tetrazol-5-tiollal vagy 2-(lH-tetrazol-5-il-metil)-2H-tetrazol-5-tiollal reagáltatva a megfelelő 7-amino-3- -(bisztetrazol-metiI-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat állítjuk elő. A 3-szubsztituált cefém-magot a VIII általános képlet mutatja, ahol R3 a vagy b képletű bisztetrazol-metil-csoportot jelent, melyekben R jelentése C,—C3 alkilcsoport. A fenti bisztetrazol-metil-szubsztituált cefém-származékok közbenső termékek, melyek a kívánt karbonsavval acilezve új 7-acilamino-cefalosporánsav-származékokat eredményeznek. Például egy fenti általános képletű 7-amino-cefém-vegyületet vagy annak észterét közömbös szerves oldószerben, mint acetonitrilben 2-tiofén-ecetsavnak metil-klór-formiáttal vagy izobutil-klór-formiáttal képezett vegyes anhidridszármazékával reagáltatva N-acilezett, azaz 7-(2-tienil-acetamido)-3-(bisz-tetrazol-metil-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-származékot vagy ennek észterét állítjuk elő. A bisztetrazol-metil-tiolokat 3-halogénmetil-3-cefém-4-karbonsav-észterekkel is reagáltathatjuk. Például (p-nitro-benzil)-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-bróm-etil)-3- -cefém-4-karboxiIátot egy találmány szerinti bisztetrazol-metil-tiollal reagáltatva alkalmas szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban 0?-nitro-benzil)-7-(2-tienil-acetamido)-3-(bisztetrazol-metil-tiometiI)-3-cefém-4-karboxilátot állítunk elő. A p-nitro-benzil-észterről az észtercsoportot cinkkel és ecetsavval, vagy hidrogéngázzal 5%-os palládium/szénkatalizátor jelenlétében, vagy elektrokémiai redukcióval eltávolítva szabad sav-formájú szubsztituált 3-cefém-4- -karbonsav-antibiotikumokat kapunk. A találmány szerint az I általános képletű bisztetrazol-metil-tiolokhoz vezető új közbenső terméket is előállítjuk. E III képletű l-cianometil-lH-tetrazol-5-tiol közbenső terméket a megfelelő amid dehidratálásával állítjuk elő a fentebb leírtak szerint. Az l-cianometil-tetrazol-5-tiol 7-amino- és 7-acilamino-3-(l-cianometil-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-kar-* bonsav-antibiotikumok előállítására is használható. A tiolt ugyanolyan módon használjuk fel az említett antibiotikumok előállítására, ahogy azt fentebb a bisztetrazol-metil-szubsztituált 3-cefém-4-karbonsav-antibiotikumok előállítására leírtuk. Például egy 7-amino- vagy 7- -acilamino-3-acetoximetil-3-cefém-4-karbonsavat nemvizes közegben l-cianometil-lH-tetrazol-5-tiollal reagáltatva a 7-amino-3-(l-cianometil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat vagy a megfelelő 7-acilamino-vegyületet állítjuk elő. A 7-amino-3-cefém-vegyületet a kívánt karbonsavval vagy annak egy reakcióképes származékával N-acilezhetjük és így 7-acilamino-3-cefém-vegyületeket kapunk. A következő példák a találmány további ismertetésére szolgálnak. A következőkben leírt példákban — egyéb meghatározás híján — az NMR-spektrumokat Varian Associates Model T60 Spectrometerrel vettük fel. Az NMR-spektrumok leírásában s=szingulett, d=dublett, q=kvartett és m=multiplett. Az olvadáspontokat nem korrigáltuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
