184881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (tetrazolil-metil)-tetrazol-tiol-származékok előállítására
5 184881 6-IH-tetrazol-l-il-acetamid-ammóniumsót ezután 1-cianometil-lH-tetrazol-5-tiollá dehidratáljuk. Az amid dehidratálását úgy hajtjuk végre, hogy az amidot közömbös szerves oldószerben oldva a dehidratáló reagenssel melegítjük hidrogén-halogenid-akceptor jelenlétében. A reakciósor utolsó műveletében az amid dehidratálását közömbös szerves oldószerben, mint halogénezett szénhidrogén-oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, di- vagy triklór-etánban, mint 1,2-diklór-etánban és 1,1,2-triklór-etánban hajtjuk végre. Az 1-cianometil-tetrazol előállításánál dehidratáló szerként például foszforil-(tri)kloridot, difoszfor-pentakloridot, difoszfor-pentaoxidot vagy tionil-kloridot használunk. Előnyben részesítjük a foszforil-(tri)kloridot. A cianometil-tetrazol-5-tiol előállítását a 2. reakcióvázlat mutatja be. Az I általános képletű tetrazolvegyületeket, ahol R (Cj—C3) alkilcsoportot jelent, 5-klór-lH-tetrazol-l-il-acetát-észterből állítjuk elő a következőképpen : az 5- -klór-tetrazol-l-il-acetátot C[—C3 alkil-primer aminnal reagáltatva N-(C[—C3)alkil-5-klór-lH-tetrazol-l-il-acetamidot kapunk. Az amidot foszfénnel reagáltatva az 5-klór-N-alkil-tetrazol-l-il-acetamid N-klórszármazéka jön létre, amely TMGA-val 5-klór-l-[l-(C[—C3 alkil)-lH-tetrazol-5-il-metil]-lH-tetrazolt képez. Az 5- -klór-bisztetrazol-vegyületet ezután nátrium-hidrogén-szulfiddal reagáltatva a megfelelő 5-tiolt kapjuk. A fenti reakciósort a 3. reakcióvázlat szemlélteti. E reakcióvázlat első műveletében az 5-klór-tetrazol-l-il-acetátot, például az etil-5-klór-lH-tetrazol-l-il-acetátot etanolban oldjuk és az oldatot lehűtjük 0 °C-ra vagy e hőmérséklet alá. Keverés közben fölös mennyiségű primer amint adunk a hideg oldathoz. Aminként metil-amint, etil-amint, n-propil-amint és izopropil-amint használhatunk. Az amidképződés gyors reakció és a termék általában kikristályosodik a reakciókeverékböl. A szekunder 5-klór-tetrazol-l-il-acetamidot azután körülbelül 0 °C-on közömbös oldószerben, mint metilén-kloridban fölös foszgénnel reagáltatjuk piridin jelenlétében és így N-klór-karbamoil-származék keletkezik. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, a reakcióterméket dioxánban szuszpendáljuk és fölös TMGA-t adunk hozzá. A reakciókeveréket vjsszafolyatás közben körülbelül 2 óráig forralva 5-klór-N-(C1—C3 alkil)-bisztetrazol-metil-vegyület képződik. Az utóbbit nátrium-hidrogén-szulfiddal mintegy 55—85 °C-on melegítve a megfelelő 5-tiolt kapjuk. Az 5-tioI készítését előnyösen etanol-oldószerben hajtjuk végre. A reakcióvázlat szerint hasonló módon alkalmazhatók az azido-ecetsav más alkil-észterei, például a Ct, C3 és C4 alkil-észterek, mint metil-, n-propil-, n-butil- és izobutil-észterek. A FI általános képletű 2-(lH-tetrazol-5-il-metil)-2H-tetrazol-5-tiolt és 1-(C[—C3 alkil)-származékait a következőképpen állítjuk elő : általában az olyan tetrazol-5-tiolt, ahol a tiolcsoport védőcsoporttal van ellátva, klór-acetonitrillel vagy bróm-acetonitrillel alkilezzük bázis jelenlétében közömbös oldószerben és így körülbelül azonos mennyiségű 1- és 2-cianometil-izomert tartalmazó keveréket kapunk. Bázisként például alkálifém - -hidroxidokat és -karbonátokat, mint kálium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, kálium-karbonátot és nátrium-karbonátot használhatunk. Oldószerként alkanolokat, mint C(—C4 alkanolokat, például metanolt, etanolt, propánok és butanolt használunk ; nitrileket, mint acetonitrilt és propionitrilt ; amidokat, mint dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-pirrolidont és hasonlókat ; étereket, mint tetrahidrofuránt, dioxánt és hasonlókat; vagy más alkalmas szerves oldószert, amely nem lép reakcióba az alkalmazott körülmények között. A ciánmetilezést mintegy 15—75 °C között hajtjuk végre, célszerűen körülbelül szobahőmérsékleten. Az 5-tiolcsoportot a ciánmetilezés alatt valamely könnyen eltávolítható tiolvédő csoporttal blokkoljuk, mely stabil marad az alkilezési reakció lúgos körülményei között. Ilyen védőcsoportok például az aril-metilcsoportok, mint a benzil- és difenil-metil-csoport, a szubsztituált benzil- és difenil-metil-csoportok, mint a 4-metil-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, 3- vagy 4- klór-benzil-, 4-metoxi-benzhidril- és 4,4'-dimetoxi-benzhidril-csoport. Előnyös tiolvédő csoport a benzilcsoport. Az lH-tetrazol-5-tiolt, ahol a tiolcsoport védve van, például az 5-benziltio-lH-tetrazolt úgy állítjuk elő, hogy tioszemikarbazidot bertzil-halogeniddel vagy difenil-metil-halogeniddel, például -kloriddal vagy -bromiddal melegítünk etanolban és így közbenső VII általános képletű S-benzil- vagy S-benzhidril-hidrobromidot vagy -hidrokloridot kapunk, ahol X klór- vagy brómatomot jelent. Az S-benzilsó izolálása céljából a reakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk és a vizes oldatot vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint etil-acetáttal mossuk. Az S-benzilsó vizes oldatát azután fölös nátrium- vagy kálium-nitrittel kezeljük szobahőmérsékleten és így 5-(védett-tio)-lH-tetrazolt, például 5- benziltio-JH-tetrazolt kapunk. A terméket a vizes reakciókeverékből vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint etil-acetáttal vonjuk ki. Az 5-(védett-tio)-lH-tetrazolt azután a fentiek szerint ciánmetilezve 1- és 2-cianometil-lH-tetrazol-5-védetttiolt kapunk. A cianometil-tetrazolt azid-reagenssel, például alumínium-triaziddal vagy TMGA-val reagáltatva izomer 1- és 2-(lH-tetrazol-5-il-metil)-tetrazol-5- -védett-tiolokhoz jutunk. Az azid-reagenst a cianometil-tetrazollal körülbelül 75—150 °C között reagáltatjuk protonmentes szerves oldószerben, például éterben, mint dioxánban, etilénglikol-dimetil-éterben, dietilénglikol-dimetil-éterben vagy hasonló oldószerben. A bisztetrazol-vegyület kinyerése céljából a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az izomer bisztetrazolok a legtöbb esetben olaj alakúak, melyekből álláskor a 2-izomer kikristályosodik. Az izomerek kristály-olaj keverékét célszerűen a keverék metilén-kloriddal vagy dietil-éterrel való triturálásával szeparáljuk. A 2-izomer azonosítása és az 1-izomertől való megkülönböztetése célszerűen az NMR (mágneses magrezonancia) spektrum alapján történik. A két tetrazolcsoportot összekötő metiléncsoport két protonja körülbelül 6,45 ppm-nél ad sávot a 2-izomer esetében, míg a megfelelő sáv az 1-izomernél körülbelül 6,03 ppm-nél jelentkezik. A 2-(lH-tetrazol-5-il-metil)-íetrazol-5-tiol 5-tiolvédő csoportját célszerűen elektrolitcs redukcióval távolítjuk el. Redukció előtt a vegyület kis mintáját szokványos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
