184880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxo-ß-laktám-antibiotikumok előállítására
7 184880 8 Az 1-cíano-metil-tetrazol előállításánál dehidratáló szerként például foszforil-(tri)kloridot, difoszfor-pentakloridot, difoszfor-pentaoxidot vagy tionil-kloridot használunk. Előnyben részesítjük a foszforil-(tri)kloridot. A ciano-metil-tetrazol-5-tiol preparálását a 2. reakcióvázlat mutatja be. A következő példák a találmány további ismertetésére szolgálnak. 1. példa 7-beta-[dl-{karboxi-(4-hidroxi-fenil)-acetil}-amino]-7-alfa-metoxi-8-oxo-3-[{(l-ciano-metiI-lH-tetrazol-5-il)-tio}-metil]-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 1,62 g (2 millimol) 7-beta-[dl-{metoxi-benzil-oxi-karbonil-(4-tetrahidropiran-2-iI-oxi-feniI)-acetiI}-amino]-7-alfa-metoxi-8-oxo-3-(kIór-metil)-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metil-észtert 200 mg tetra-n-butil-ammónium-kloridot tartalmazó 12 ml metilén-kloridban oldunk és hozzáadunk 4 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldat és 4 ml víz elegyében oldott 366 mg (2,6 millimol) 1-ciano-metil-lH-tetrazol-5-tiolt. A kétfázisú reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A megszárított szerves fázist azután 0,8 cm vastag szilikagélrétegen kromatografáljuk Büchner-tölcsérben, az elucióhoz először 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó 400 ml metilén-kloridot használva. A terméket 25%-os etil-acetát eluenssel eluáljuk és szárazra pároljuk. 1,15 g VIII képletű terméket kapunk. A tetrahidropirán-védőcsoportot a fenti termékből a következőképpen távolítjuk el : 1,1 g (1,2 millimol) fenti terméket 12 ml acetonban oldunk, jeges fürdőben lehűtjük körülbelül 0 °C-ra és 0,2 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot hidegben 15 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott- IX képletü termék 0,95 g súlyú pirosas hab. A fenti terméket a következők szerint észtertelenítjük. 0,95 g (1,14 millimol) fenti terméket nitrogéngáz alatt, ultrahang-kezelés segítségével feloldunk 10 ml anizolban és az oldatot jég/etanol fürdőben lehűtjük —10 °C-ra. A hideg oldathoz 10 perc alatt lassan 3 ml anizolban oldott 600 mg alumínium-trikloridot (4,5 millimol) csepegtetünk. A reakciókeveréket 1 órán át —10 °C-on és 1 órán át szobahőmérsékletre felmelegedve keverjük. Keverés közben 8 ml etil-acetátot, 4 ml vizet és 0,13 ml tömény sósavoldatot tartalmazó oldatot adunk a lehűtött reakciókeverékhez. Az oldhatatlan tömeg alakjában kivált terméket acetonban oldjuk. A szerves réteget elválasztjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyers gumiszerű terméket etil-acetátban oldjuk és az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk. Az oldathoz friss vizet adunk és pH-ját 7,4-re állítjuk be 5 n nátrium-hidroxid-oldattal. Az észtermentesített termék dinátriumsóját tartalmazó vizes réteget 2x50 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes lúgos oldathoz friss etil-acetátot adunk és pH-ját 20% sósavoldattal élénk keverés közben 2,3-ra állítjuk be. Azetil-acetátos réteget elválasztjuk, nátrium-szuifát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 370 mg címben megnevezett vegyületet kapunk aranyszínű hab alakjában. 3C mg nyers, észtermentesített terméket fordított fázisú szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítunk, 10% acetonitril, 2% ecetsav és 88% víz (térfogat per térfogat) eluenst használva. A kromatográfia lefolyását ultraibolya-fényben ellenőrizzük. A 31 — 40 frakciót egyesítjük és az acetonitril eltávolítása céljából bepároljuk. A vizes maradékot Iiofilizálva 8,2 mg VII képletű címben megnevezett vegyületet kapunk. NMR-spektrum(DMSO—d6,90 MHz): 8 3,36 (s,7- -metoxi), 4,24 (s, C-3 ' metilén), 4,44 (m, oldalláncbeli metin proton), 4,62 (s, C-2 metilén), 4,96 (s, C-6 H), 5,72 (s, ciano-metil metilén), 6,84 (m, fenil) és 9,08— 9,24 (két s, 7-NH és fenolos OH) ppm. 1 -C 'iano-metil- lH-tetrazoI-5-tiol preparálása AJ Etil-azido-acetát 49C g (4 mol) etil-klór-acetátot 1500 ml acetonitrilben oldunk, az oldathoz 260 g (4 mol) nátrium-azidot adunk és a l everéket vjsszafolyatás közben 20 órán át forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 1 liter vízbe öntjük és V2 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó sárga olajat feloldjuk 1200 ml dietil-éterben és az oldatot magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A dietil-étert vákuumban lepárolva 391 g (76% kitermelés) etil-azido-acetátot kapunk. B) Etil-5-klór-l H-tetrazol-1 -il-acetát 130 g (1 mol) etil-azido-acetát [a fenti A) részben leírtak szerint előállítva] és 96 g (1,56 mol) cianogén-klorid keverékét 12?> °C-on 20 órán át melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük és a termék-keveréket etil-acetátban oldjuk az oldatot leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga kristálytömeget vizes etanolból átkristá- I y ősi tv i 149 g (78% kitermelés) etil-5-klór-lH-tetrazol-l-il-acetátpt kapunk körülbelül 57—60 °C-on olvadó halványsárga kristályok alakjában. C) Etil-5-tiol-lH-tetrazol-l-il-acetát A fenti B) részben leírtak szerint előállított 209 g klór-tetrazc l-észtert és 250 g nátrium-hidrogén-szulfidot 5 liter etanolban oldunk és az oldatot visszafolyatás közben 24 órán át forraljuk. Ezután a reakciókeveréket tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és a megsavanyított keverék térfogatát vákuumban az eredeti térfogat 1/4-ére pároljuk be. A kapott anyagot etil-acetáttal extraháljuk, a kivon ltot megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra píróijuk. A visszamaradó terméket toluol(metilén-klorid)hexán elegyből átkristályositva körülbelül 85—88 C-on olvadó 129 g terméket kapunk. D) 5-Tiol-1 H-tetrazol- 1-il-acetamid-ammóniumsó A fér ti C) részben leírtak szerint előállított 20 g (106 millimol) tetrazol-tiol-észtert 320 ml tömény ammonium -hidroxid-oldat, 500 ml ammónium-klorid-oldat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
