184880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxo-ß-laktám-antibiotikumok előállítására
5 184830 6 A fenti előnyös vegyület előállításához, a 3-halogén-metil-l-oxa-beta-laktám észterezett és hidroxil-védett V képletű származékát alkalmazzuk. A védett 3-halogén-metil-vegyületet először 1-ciano-metil-lH-tetrazol-5-tiol bázikus vizes metilén-kloridos oldatával reagáltatjuk a fentiek szerint. A kétfázisú reakciókeverék tetra-n-butil-ammónium-klorid kvatcrner sót tartalmaz. A 3-( 1 -ciano-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometiI-szubsztituált közbenső terméket 0 °C-on hidrogén-kloriddal reagáltatjuk acetonban a tetrahidropirán hidroxilvédő csoport eltávolítása céljából és így a IX képletű észterezett közbenső terméket kapjuk. A fenti diészter észtercsoportjait úgy távolítjuk el, hogy körülbelül 10 °C-on a diésztert anizolban fölös alumínium-(tri)kloriddal reagáltatjuk. A dikarbonsavterméket célszerűen fordított fázisú szilikagél nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk 12% acetonitril, 2% ecetsav, 86% víz eluáló rendszert használva. A találmány szerinti 1-oxa-beta-laktám-antibiqtikumok sztereokémiái konfigurációja megegyezik a Narisada és munkatársai által leírt vegyületével. A 7-helyzetű oldallánc béta-konfigurációjú, a 7-metoxi-szubsztituens (R°=OCH3) alfa-konfigurációjú, míg a biciklusos gyűrű-anelláció a d képletnek megfelelő. A 7- helyzetű oldallánc aszimmetriás szénatomja D-konfigurációjú, bár a D- és L-konfigurációk keverékei nagyfokú baktériumellenes hatékonysággal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek gátolják az ember és állat kórokozó mikroorganizmusainak szaporodását. Szabad sav és só formájában parenterálisan alkalmazva egyaránt alkalmasak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések kezelésére. A vegyületek befecskendezésre alkalmas dózisegység-formává alakíthatók át, vagy különböző intravénás folyadékokhoz, mint konyhasóoldathoz vagy dextrózhoz adhatók intravénás cseppinfúzióval való alkalmazáshoz. A következő I. táblázat találmány szerint előnyben részesített 1-oxa-beta-laktám-vegyület különböző mikroorganizmusok elleni, agar hígítási technikával meghatározott minimális gátló koncentrációit tartalmazza I. táblázat Baktériumellenes hatásosság 7-beta-{dl-[karboxi-(4-hidroxi-fenil)-acetil]-amino}--7-alfa-metoxi-8-oxo-3-{[(l-ciano-metil-lH-tetrazoí-5-il)-tio]-metil}-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav Mikroorganizmus Törzs Minimális gátló koncentráció (meg per mi) Staphylococcus aureus Xl.l 8 Staphylococcus aureus V41 16 Staphylococcus aureus X400 64 Staphylococcus aureus S13E 32 Staphylococcus epidermidis EP11 64 Staphylococcus epidermidis EP12 128 Streptococcus A csoport C203 2 Streptococcus D csoport X66 > 128 Streptococcus D csoport 9960 >128 Mikroorganizmus Törzs Minimális gátló koncentráció (meg per ml) Haemophilus influenzae BRUN1 32 Haemophilus influenzae 2512 64 Shigella sonnei N9 0,125 Escherichia coli N10 1 Escherichia coli EC14 0,125 Escherichia coli TEM 0,125 Klebsiella sp. X26 0,25 Klebsiella sp. KAE 16 Enterobacter aerogenes X68 0,25 Enterobacter aerogenes C32 0,25 Enterobacter aerogenes EB17 125 Enterobacter cloacae EB5 0,5 Enterobacter cloacae 265A 16 Salmonella sp. X514 8 Salmonella sp. 1335 8 Pseudomonas aeruginosa X528 16 Pseudomonas aeruginosa X239 16 Pseudomonas aeruginosa Psl8 32 Serratia marcescens X99 0,25 Serratia marcescens X99 0,25 Serratia marcescens SE3 8 Proteus morganii PR15 8 Proteus inconstans Pr33 0,125 Proteus rettgeri C24 0,125 Proteus rettgeri PR7 16 Citrobacter Freundii CF17 16 Bordetella bronchoseptica 16 32 A két Haemophilus influenzae törzs jelzetének jelentése 1 Szenzitív törzs 2 Rezisztens törzs A fenti preparáláshoz használt 1-ciano-metil-lH-tetrazol-5-tiolt a következőképpen állítjuk elő. Etil-azido-acetátot mintegy 125 °C hőmérsékleten fölös mennyiségű cianogén-kloriddal melegítünk és így szilárd kristályos 5-klór-lH-tetrazol-l-il-acetátot kapunk. Az utóbbi terméket 5-tiollá alakítjuk át úgy, hogy az 5-klór-tetrazolt nátrium-hidrogén-szulfiddal melegítjük szerves oldószerben, mint etanolban. A reakció kielégítően folyik le visszafolyási hőmérsékleten etanolban 20—24 óra alatt. A tiolt a reakciókeverék bepárlása után szerves oldószeres kivonással, például etil-acetáttal nyerjük ki. Ezután az etil-5-tiol-lH-tetrazol-l-il-acetát terméket amiddá alakítjuk át, az 5-tiol-észtert tömény ammónium-hidroxid-oldat, ammónium-klorid és etanol keverékében melegítve. Az amidot ammóniumsó alakjában nyerjük ki. Az amidot, azaz az 5-tiol-lH-tetrazol-l-il-acetamid-ammóniumsót ezután 1-ciano-metil-lH-tetrazol-5-tiollá dehidratáljuk. Az amid dehidratálását úgy hajtjuk végre, hogy az amidot közömbös szerves oldószerben oldva a dehidratáló reagenssel melegítjük hidrogén-halogenid akceptor jelenlétében. A reakciósor utolsó műveletében az amid dehidratálását közömbös szerves oldószerben, mint halogénezett szénhidrogén-oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, di- vagy triklór-etánban, mint 1,2- -diklór-etánban és 1,1,2-triklór-etánban hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 55 10 45 50 55 60 65 4
