184879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(2,-nitrofenil)-2,6-dimetil-3,5-dikarbometoxi-1,4-dihidropiridin-tartalmú szilárd gyógyszerkészítmények előállítására
3 184879 4 A találmány tárgya eljárás az ismert 4-(2'-nitrofenil)-2,6-dimetil-3,5-dikarbometoxi-l,4-dihidropiridínt (az alábbiakban: nifedipin) tartalmazó szilárd gyógyszerkészítmények előállítására. A nifedipin a vérkeringésre ható vegyület. A találmány tárgya eljárás az ismert nifedipin nevű, a vérkeringésre ható vegyületet tartalmazó szilárd gyógyszerkészítmények előállítására. Az 1 173 862. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert, hogy a nifedipin igen erősen befolyásolja a vérkeringést. A nifedipin gyógyszerként kiszerelése során azonban — a hatóanyag fényérzékenysége és rossz oldhatósága miatt — számos probléma merül fel, ami abból is látszik, hogy a nifedipin gyógyszerként való kikészítése több szabadalom és szabadalmi bejelentés tárgyát képezi. A 3 784 684. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás például különleges, szétharapható zselatin-kapszulákat ismertet, amelyek alkalmazása esetén a nifedipinnek a szívkoszorúerekre kifejtett hatása előnyösen érvényesül. Az I 456 618. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szilárd gyógyszerkészítményeket ismertet, amelyek a nifedipin jó biológiai hasznosulását biztosítják. A 2 822 882. sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerint a szilárd gyógyszerkészítmények előállítása során a nifedipin rossz oldhatóságát bizonyos segédoldószerek és felületaktív anyagok alkalmazásával igyekeznek kompenzálni. Az 1247. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés értelmében a nifedipin felszívódását polietilénglikol és bizonyos porózus hordozók felhasználásával próbálják javítani. Az összes eddig ismert megoldás arra, hogy a rossz oldhatóságát különböző intézkedésekkel ellensúlyozzák és a hatóanyag jó biológiai hasznosulását biztosítsák, hátrányok egész sorával rendelkezik. A felületaktív anyagok, segédoldószerek és különleges felületű (például porózus) anyagok alkalmazása gyakran nemkívánatos módon nagy készítményeket eredményez. Az ilyen készítmény lenyelésének megkönnyítése céljából a tablettáknak vagy kapszuláknak gyakran elipszoid vagy hosszúkás formát adnak, de 400 mg-nál nagyobb súlyú készítmények esetében már ez sem ad kielégítő eredményt. A kisebb készítmények gyakoribb szedése szintén nem megfelelő megoldás. Gyógyszerkészítményeknél követelmény, hogy a segéd- és hordozóanyagok száma és mennyisége minél kisebb legyen. Két gyógyszer különlegesség közül a nemkívánatos mellékhatások elkerülése végett mindig azt fogják választani, amely a hatóanyag mellett minél kevesebb segéd- és adalékanyagot tartalmaz. Az eddig ismert nifedipin-tartalmú készítmények további hátránya előállításuk bonyolultságában rejlik. Ez különösen folyékony készítmények és kapszulák esetén áll fenn. A nifedipin nagy fényérzékenysége és rossz oldhatósága olyan bonyolult eljárási lépéseket tesz szükségessé, mint (folyékony készítmények fénytől való védéseként) a természetes napfény kizárása és nátriumfény alkalmazása. Felismertük, hogy gyorsan és jól felszívódó nifedipingyógyszerkészítmény előállítása céljából a nifedipin szintézisében kapott kristályokat utólag úgy kell kezelni, hogy az anyag fajlagos felülete legalább 1 m2/g, de előnyösen 1—4 m2/g értékre növekedjék. Az ilyen finomőrléshez a gyógyszeriparban általában ún. mikronizermalmokat, azaz igen finom terméket szolgáltató sugármalmokat használnak. A szokásos sugármalmok a nifedipin aprítására nem alkalmasak, ugyanis akármilyen gondosan is szétválasztják a terméket az őrlő levegőtől (ciklonokban vagy szűrőzsákokban), nyomokban mégis a levegőbe kerül nifedipinpor. Az igen finom szemcséjű termék a tüdőn, bőrön és főleg a nyálkahártyákon keresztül gyorsan felszívódva veszélyeztetné a kezelőszemélyzet egészségét. Felismertük azt is, hogy a nifedipin őrléséhez az ütőmalmok, így a kalapácsmalmok, a verőléces malmok és általában az ütköztetéses malmok különösen alkalmasak. Az ütőmalmok őrlőkamrájának fala részben tömör, részben szitaszerűen perforált. A nifedipin-kristályok a periferikus kamrafalnak ütköznek, majd a kamrafal szitaszerű részén keresztül kiszóródnak. A nifedipin gyors és veszélytelen megőrlése érdekében az alkalmazott őrlőberendezés az alábbi paraméterekkel kell, hogy rendelkezzen: — az őrlő rotor kerületi sebessége 40—130 m/mp, előnyösen 80—120 m/mp közötti érték; — a szitaszerű felület az őrlőkamra falának 40— 80%-át, előnyösen 60—75%-át teszi ki ; — a szita lyukbősége előnyösen 0,5—1,5 mm2, — a malom hűtését is biztosító levegőáram térfogatsebessége mintegy 200—400 m3/óra. A találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként az ismert nifedipint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárásra jellemző, hogy a nifedipin szintézisében kapott kristályokat kamrafalának 40—80%-ában, előnyösen 60—75%-ában célszerűen 0,5—1,5 mm2 méretű nyílásokkal perforált ütőnalomban őröljük, amikor az őrlő rotor kerületi sebességét 40—130 m/mp, előnyösen 80—120 m/mp értéken tartjuk és óránként 200—400 m3 levegőt vezetünk a malmon keresztül, majd a 0,5—6 m2/g fajlagos felületű porrá őrölt termékből önmagában ismert módon segéd- és hordozóanyagok felhasználásával szilárd gyógyszerkészítményeket készítünk, 1—50% hatóanyag-tartalommal . Különösen előnyös, ha 1—4 m2/g fajlagos felületű kristályokat alkalmazunk. A készítményeket önmagában ismert módon készítjük, például a fent megadott fajlagos felületű nifedipinkristályokhoz alkalmas segédanyagokat adunk, a keveréket homogenizáljuk vagy granuláljuk és a kapott keverékből vagy granulátumból a szokásos módon szilárd gyógyszerkészítményeket készítünk. Szilárd gyógyszerkészítményként az alábbiakban felsoroltakat részesítjük előnyben : tabletta, pirula, drazsé, kapszula, kúp, szachet (tartály), valamint többfázisú készítmények, például kétrétegű tabletták. A találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő 0,5—6 m2/g fajlagos felületű nifedipin-kristályokat úgy állítjuk elő, hogy a nifedipin szintéziséből kapott kristályokat őröljük. Az őrléshez például szögesmalmot vagy kalapácsos malmot használhatunk. A kívánt fajlagos felületet a malom fordulatszámának, és a betáplált anyag mennyiségének és/vagy az őrlés időtartamának a variálásával állítjuk be. Amennyiben nagyobb fajlagos felületű (pl. 5 m2/g) kristályport kívánunk előállítani, előnyösen légsugaras malmot alkalmazunk, míg kisebb (0,5 m2/g) fajlagos fe’ületű kristályok finom, előnyösen 0,1—0,2 mm lyuk-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3