184879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(2,-nitrofenil)-2,6-dimetil-3,5-dikarbometoxi-1,4-dihidropiridin-tartalmú szilárd gyógyszerkészítmények előállítására
5 184379 6 bőségű szitákkal végzett szitálással nyerhetők. Természetesen különböző fajlagos felületű nifedipin összekeverésével is nyerhetjük a kívánt fajlagos felületű terméket. A fajlagos felületet a gázadszorpciós módszerrel [BËT-môdszer; Brunauer: The Adsorption of Gases and Vapours, Princeton (1945)] határozzuk meg. Meglepő módon a találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények nifedipin-tartalma váratlanul jól hozzáférhető, biológiailag hasznosuló, felszívódó, holott például I. Sugimoto és munkatársai [Drug Development ánd Industrial Pharmacy 6, (2), 137—160/1980] publikációjukban hangsúlyozzák, hogy a kristályos nifedipin orális alkalmazás esetén rosszul szívódik fel, tehát biológiai hozzáférhetősége csekély. Ezért nem volt várható, hogy a kristályos nifedipint tartalmazó, a találmány szerint előállított készítmény beadása után a plazma nifedipin-szintje gyorsan emelkedik és több órán át magas értéken marad. Olyan esetben, ahol a nifedipint hoszszabb időn át kell szedni, a hatás nagy időtartama miatt elegendő, ha a beteg naponta 1 vagy 2 tablettát szed. A találmány további előnye, hogy igen kicsi, ugyanakkor magas hatóanyag-tartalmú tabletták előállítása válik lehetővé, tekintettel arra, hogy segédoldószerre, felületaktív anyagra és egyéb adalékokra gyakorlatilag nincs szükség. A tabletta kis mérete és a meglepően hosszú hatás következtében a nifedipint koszorúér megbetegedés kezelésére, de megelőző céllal is hosszabb időn keresztül lehet adni, ugyanakkor lehetőség nyílik arra is, hogy a nifedipin vérnyomáscsökkentő hatása a magas vérnyomás kezelésére kerüljön kihasználásra. A találmány szerint előállított készítmény által biztosított hosszú időtartamú vérszint a nifedipin gyakorlati alkalmazhatóságát bővíti ; a beteg számára is kellemesebb. A technika állásának ismeretében, azaz annak ismeretében, hogy a szakemberek világszerte évek óta elfogadható megoldást keresnek a nifedipin kikészítésére, kifejezetten meglepő, hogy egy teljesen definiált fajlagos felület kiválasztásával egyszerű és hatékony elvet találtunk a hatóanyag gyógyszerré történő alakítására. A találmány szerint előállított készítmények a beteg számára megkönnyítik az alkalmazást, ugyanakkor a kezelés biztonságát is növelik. A találmány szerint előállított készítmény előnyös hatását az alábbi kísérlettel igazoljuk. 8-8 személynek beadtuk az 1., illetve a 2. kiviteli példa szerint előállított készítményt, és a plazma nifedipin-szintjét több órán át mértük. Az adatokat az alábbi táblázatban adjuk meg. Id6 (óra) A plazma nifedipinszintje applikálása után í. példa szerinti (ptg/1) 20 mg hatóanyag 2. példa szerinti 1 ■ 105,8 52,1 2 86,1 66,3 3 65,3 60,4 4 63,9 51,3 6 43,1 32,4 8 46,7 25 10 11,8 18,8 25,5 10,8 11,4 A találmányt az alábbi kiviteli példákkal közelebbről megvilágítjuk. 1. példa 4 m2/g fajlagos felületű 200 g nifedipip-kristályokhoz 348 g mikrokristályos cellulózt, 100 g laktózt, 10 g Twen 80 felületaktív anyagot, 70 g keményítőt és 2 g magnéziumsztearátot adunk. További 70 g keményítőből ismert módon vízzel enyvet készítünk, amellyel a fenti porkeveréket ismert módon granuláljuk. Utána a keveréket szárítjuk, 80 mg súlyú tablettákat préselünk belőle. A 6 mm átmérőjű tablettákat felező vonallal látjuk el és lakkozzuk. 800 g tabletta lelakkozásához az alábbi szuszpenziót használjuk : 18 g hidroxi-propilmetil-cellulóz, 6 g polietilén-glikol, 5,4 g titándioxid, 0,6 g vasoxid, 370 g víz vagy etanol. 2. példa 1 m2/g fajlagos felületű 200 g nifedipin-kristályokat az 1 példa szerint dolgozunk fel. A kapott tabletták 80 mg súlyúak és 6 mm átmérőjűek. 3. példa 1,2 m2/g fajlagos felületű 200 g nifedipin-kristályokhoz 800 g laktózt, 960 g keményítőt és 40 g magnéziumsztearátot adunk. A keveréket 3-as méretű zselatinkapszulákba töltjük. A kemény zselatinból készült kapszulákba 100-100 mg keverék kerül, azaz egy kapszula 10 mg nifedipint tartalmaz. A kapszulák méretének, töltősúlyának variálásával különböző dózisokat, így kapszulánként 5—40 mg hatóanyag dózist állíthatunk be. 4. példa Kétrétegű tablettákat készítünk az alábbi módon. Az első réteg 6 m2/g fajlagos felületű 7,5 g nifedipin, 7,5 mg laktóz, 30 mg keményítő, 3 mg polivinilpirrolidon és 2 mg magnéziumsztearát összesen 100 mg súlyú keverékéből áll. A második réteg összetétele a fentivel megyegyezik, eltérő csupán a hatóanyag fajlagos felülete, amely a második réteg esetén 0,6 m2/g. A préselt kétrétegű tabletta összsúlya 200 mg. A tablettát elláthatjuk osztási horonnyal, egyedi dózisok összeállítása céljából. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás hatóanyagként az ismert 4-(2'-nitrofenil)-2,6-dimetil-3,5-dikarbometoxi-l,4-dihidropiridint tartalmazó szilárd gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag szintézisében kapott kristályokat kamrafalának 40—80%-ában, előnyösen 60—75%-ában célszerűen 0,5—1,5 mm2 méretű nyílá5 10 15 20 25 50 55 40 45 50 55 60 65 4
