184871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás taurinszáramzékok előállítására
7 184871 8 vábbi 2,1 ml pirrolidint adunk, ekkor a hőmérséklet 48 °C-ra emelkedik. Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk a 2-ftáIimido-etánszulfonil-klorid fennmaradó mennyiségét. Amikor a reakció enyhébb, a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. Etil-acetátból való átkristályosítás után 2,97 g amidot kapunk. Op. : 176—178 °C. Kitermelés : 39%. Elemanalízis a Cl4H16N204S összegképlet alapján: számított: C=54,5%; H=5,2%; N=9,l%; S = 10,4%; talált : C=54,4% ; H=5,2% ; N=9,1 % ; S = 10,4%. 10. példa 2-Ftálimido-etánszulfon-pirrolidin előállítása A 2-ftálimido-etánszulfon-pirrolidint a következőképpen is előállítjuk : 1,27 g 2-ftálimido-etánszulfonamid, 0,6 ml 1,4-dibróm-bután, 1,38 g kálium-karbonát, 10 ml acetonitril és mintegy 0,05 g kálium-jodid elegyét 37 órán keresztül keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyhez hozzáadjuk 25 ml víz, 5 ml 3 n sósav-oldat és 15 ml metílén-klorid elegyét. A szerves fázist elválasztjuk és 15 ml 3 n nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel kezeljük, szárítjuk és bepároljuk. Etanollal való mosás és átkristályosítás után 0,74 g pirrolidin származékot kapunk. Op. : 177—179 °C. Kitermelés: 51%. 11. példa 2-Ftálimido-etánszulfon-metilamid előállítása 1,27 g 2-ftálimido-etánszuÍfonamid, 0,30 ml dimetil-szulfát, 0,35 g kálium-karbonát és 10 ml acetonitril elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Fél óra elteltével hozzáadunk a reakcióelegyhez 0,18 ml dimetil-szulfátot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül hagyjuk reagálni, majd hozzáadunk 20 ml vizet, 5 ml 3 n sósav-oldatot és 15 ml metilén-kloridot. A szerves fázist nátrium-karbonát-oldattal és vízzel kezeljük, szárítjuk, majd bepároljuk. Etanolból való átkristályosítás után 0,39 g szulfonamidot kapunk. Op. : 139—141 °C. Kitermelés: 31%. A találmány szerinti vegyületek görcsoldó hatását három típusú kísérleti célból előidézett epilepszia esetén vizsgáltuk. A görcsöt egerekben pentilén-tetrazol vagy sztrichnin szubkután adagolásával vagy 50 mA erősségű árammal végzett elektromos stimulációval váltottuk ki [E. A. Swinyard, Assay of antiepileptic drug activity in experimental animals : Standard tests in International Encyclopedica of Pharmacology and Therapeutics, Section 19, Vol 1 : Anticonvulsant Drugs, (1972)]. A három vizsgálatban orális és intraperitoneális adagolás után több vegyület volt hatásos görcsoldó. Az ED50- értékek (a kezelt állatok 50%-ánál hatásos adag) , 130 mg/kg értéktől 300 mg/kg feletti értékekig terjedtek (I. táblázat). Nyugtató hatás nem volt megfigyelhető. I. táblázat Antiepilepsziás vizsgálat Görcsoldó hatás Vegyület EDso MES mg/kg MET i. p. STR 2-f tál imido-etánszulfonamid 122 >300 93 2-ftálimido-etánszulfon-terc.•butilamid 8 (TI A >300 2-ftálimido-etánszulfon•pirrolidid V 8 >300 _ 2-f tál imido-etánszul főni 1- -acetamid V Ui 8 >300 2-ftálimido-etánszulfon•metilamid 112 170 189 2-ftálimido-etánszuIfon-dimetilamid 113 231 234 2-ftálimido-etánszulfon-n■butilamid 219 >300 2-f tálimido-etánszul fon■etilamid 103 138 126 2-ftálimido-etánszul fon■izopropilamid 130 >300 227 2-f tálimido-etánszulfon-n•propilamid 252 >300 >300 MES maximális elektrosokk vizsgálat MET metrazol (pentilén-tetrazol) görcsoldó küszöb vizsgálat STR sztrichnin görcsoldó küszöb vizsgálat Izolált perfúziós patkányszíveket (Langendorff szerint készítjük) és izolált spontán-verő patkány pitvarokat [W. C. Holland és J. H. Burn, J. Brit. Med., vol 1, 1031 (1958)] használunk a vegyületek antiaritmiás hatásának meghatározásához. Az aritmiát K+-hiánnyal és akonitinnel váltottuk ki. Nyilvánvaló antiaritmiás hatást észleltünk (II. és III. táblázat). Néhány vegyület jobb hatású volt, mint az összehasonlításként alkalmazott lidokain, kinidin és propranolol. A fentiekben leírt in vitro vizsgálat mellett in vivo módszert is alkalmaztunk. A vegyületek antiaritmiás hatását ouabain által indukált arámiénál vizsgáltuk tengeri malacokon. Az új vegyületekkel kezelt tengeri malacoknál nagyobb mennyiségű ouabain adag volt szükséges az aritmia kiváltásához (IV. táblázat). Az összehasonlítóként alkalmazott propranolol bradikardiát okozott, a többi vizsgált vegyületnél ezt a hatást nem észleltük. II. táblázat A vizsgált vegyületek hatása perfúziós Langendorff patkányszíveken K+-hiánnyal indukált aritmia esetén Vegyület N Töménység (m) Az aritmia kifejlődése, %-os változása lidokain 5 io-4 + 30,9 2-ftálimido-etánszulfonamid 2- ftálimido-etánszulfon- tere.-3 lO“4 +23,6-butilamid 3 10“4 +8,5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
