184864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített dialursav-származékok előállítására
5 184364 6 megmérjük, megszámozzuk és az állatokat ötös vagy hatos csoportokba osztjuk. Mindegyik csoportbeli állatnak ezt követően glükózt adunk intraperitoneálisan (egy grammot kilogrammonként) és orálisan vizet (kontroll) vagy vizsgálandó hatóanyagot adunk 0,1—100 mg/kg tartományban). Ezután megmérjük a vér glükóz-szintjét (mg/100 ml) a farokból vett vérmintákban 3 órás időszakaszban mind a kontroll, mind a kezelt csoportoknál. Az egyenértékű nullaórás vérglükóz szintek segítségével a kontroll és a kezelt csoportoknál, a következő képlettel számítjuk a vérglükóz %-os csökkenését 0,5 órával, 1 órával, 2 órával és 3 órával a kezelés után: (kontroll vérglükóz)—(kezelt vérglükóz) (kontroll vérglükóz) x 100%. A klinikailag használható hypoglycaemiás szerek aktivitást mutatnak ennél a vizsgálatnál. Az oxazolidin-2,4-dion-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket klinikailag adjuk be az emlősöknek, ideszámítva az embert is, akár orális, akár parenterális úton. Az orális beadás előnyösebb, mivel kényelmesebb és nem okoz fájdalmat, mint az injekcióval történő befecskendezés. Bizonyos esetekben azonban, ha a beteg nem tudja lenyelni a gyógyszert, vagy az orális beadás után a felszívódás nem megfelelő, mint az egyes betegségeknél előfordul, vagy más rendellenes esetben, előnyös az, ha a gyógyszerkészítményt parenterálisan adjuk be. Mindegyik esetben a napi adag körülbelül 0,10—50 mg/kg testsúly tartományban van, előnyösen azonban körülbelül 0,10 mg és 10 mg között változik testsúly kilogrammonként. A beadás egy vagy több adagban történhet. A legkedvezőbb adagolás természetesen a kezelendő egyéntől és annak állapotától függ. Általában kis adagokkal kezdjük a kezelést, amelyet azután növelhetünk és így meghatározzuk a legkedvezőbb adagot. A legkedvezőbb adag függ az alkalmazott hatóanyagtól és a kezelendő beteg állapotától. szubkután vagy intramuszkulárisan. Embereknél az intramuszkuláris beadás az előnyös adagolási mód. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákon is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozó- 5 dik csupán a példákban leírt módszerekre. 1. példa 10 5-hidroxi-5-(5-fenil-2-furil)-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidintrion előállítása 5,76 g (40 mmol) 2-fenil-furánt 100 ml tetrahidrofuránnal egyesítünk és az elegyet —30 °C-ra hűtjük. Ez- 15 után 19,1 ml (2,3 mól) hexános butil-lítiumot adunk cseppenként 5 perc leforgása alatt az elegyhez, miközben a hőmérsékletet —20 °C és —30 °C között tartjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és utána —30 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 20 5,96 (42 mmol) szublimált alloxánt adunk 40 ml tetrahidrofuránban oldva 5 perc alatt és közben a hőmérsékletet — 20 °C és —30 °C között tartjuk. A reakcióelegyet ismét szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, majd 0 °C-ra hűtjük és adagonként hozzáadunk 50 ml 1 n 2.3 hidrogén-klorid-oldatot 2—3 perc alatt. A gyorsan lehűtött reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízmentes magnézium-szulfát ágyon átszűrjük és bepároljuk. Ily módon 9,4 g 5-hidroxi-5-(5- -fenil-2-furil)-2,4,6(l H,3H,5H)pirimidintriont kapunk 30 gumiszerű szilárd anyag alakjában. R7=0,75 (1 : 1 hexán : etil-acetát/5% ecetsav). A termék kiindulási anyaggal szennyezett (Rf=0,45). 35 2. példa 5-(5-fenil-2-furil)-oxazolidin-2,4-dion Avegyületeketgyógyszerkészítményekalakjában hasz- 40 náljuk, amelyek a vegyületen vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóján kívül valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. Megfelelő gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok a közömbös szilárd töltőanyagok vagy hígító anyagok és a steril vizes vagy szerves oldószeres oldatok. A hatóanyagnak olyan mennyiségben kell jelen lennie ilyen gyógyszerkészítményekben, hogy azok biztosítsák a fent megadott hatóanyagtartományt. Orális beadásra a hatóanyagokat valamely alkalmas szilárd vagy folyékony 50 vivőanyaggal vagy hígítószerrel együttesen alkalmazzuk kapszulák, tabletták, porok, szirupok, oldatok, szuszpenziók és hasonlók készítése érdekében. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben még tartalmazhatnak más koponenseket is, így illatosító anyagokat, édesítő 5Î szereket, kötőanyagokat és hasonlókat. Parenterális beadásra a vegyületeket steril vizes vagy szerves oldószeres közegekkel kombinálhatjuk befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók előállítása érdekében. így például szezám- vagy földimogyoróolajjal készült oldatok, 6C vizes propilénglikolos oldatok és hasonlók egyaránt használhatók, valamint a vegyületck vízoldható gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak a vizes oldatai is alkalmazhatók. Az ily módon készített befecskendezhető oldatok beadhatók intravénásán, intraperitoneálisan. 0,7 g 5-hidroxi-5-(5-fenil-2-furiI)-2,4,6(lH,3H,5H)-pirimidintriont feloldunk 15 ml 1 n nátrium-hidroxioldatban, az oldatot 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, etil-acetáttal extraháljuk, körülbelül 1 ml jégecettel megsavanyítjuk és 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. 45 Az utóbbi etil-acetátos kivonatot visszamossuk körülbelül 6,5 ml vízzel, vízmentes magnézium-szulfát ágyon átszűrjük és bepároljuk. Ily módon 100 mg 5-(5-fenil-2- -furil)-oxazolidin-2,4-diont kapunk. Op. 216—218 °C. Rf=0,6 (1 : 1 hexán : etil-acetát/5% ecetsav). 3. példa 5-hidroxi-5-(5-metil-2-furil)-2,4,6(lH,3H,5H)pirimidintrion előállítása 3,28 g (3,58 ml, 40 mmol) 2-metil-furánt 100 ml tetrahidrofuránnal egyesítünk. A reakcióelegyet nitrogénnel öblítjük, —30 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 19,1 ml (2,3 mólos hexános) butil-lítiumot 10 perc leforgása alatt, miközben a hőmérsékletet —20 °C és —30 °C között tartjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsék- 65 letre melegítjük, majd —30 °C-ra visszahűtjük. Ezt kö-4
