184864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített dialursav-származékok előállítására
3 184864 4 A találmány 5-helyettesített dialursav-származékok előállítására alkalmas, új eljárásra vonatkozik. Az 5-helyettesített dialursav-származékok közbenső termékekként alkalmazhatók új 5-helyettesített oxazolidin-2,4-dionok előállításánál, amelyek értékes hypoglycaemiás szerek hatóanyagaiként használhatók. Dialursav-származékokat korábban úgy állítottak elő, hogy alloxán-hidrátokat aromás aminokkal, fenolokkal, fenol-éterekkel-, pirollal és bizonyos pirazolonokkal reagáltattak az A) reakcióvázlat szerint [King és Clark-Lewis, J. Chem. Soc., 3080—3085 (1951)] és barbitursav-származékokat oxidáltak a B) reakcióvázlaton bemutatott módon [Aspelund, Acta, Acad. Aboensis, Math, el Phys. 10 (14), O. 42. (1937); Chem. Abstracts 31 ; 6632—6633 (1937)]. A dialursav továbbá közbenső termék helyettesített tartronésztereknek karbamiddal való, bázissal katalizált, kondenzációjánál, amelyet a C) reakcióvázlat szemléltet [King and Clark-Lewis, J. Chem. Soc., 3077—3079 (1951)]. Azoxazolidin-2,4-dionszármazékok dialursav-származékok útján történő szintézisét Clark-Lewis írja le a Chem. Rév. 58, 68—71 (1958) irodalmi helyen. Savas természete és több karbonilcsoport tartalma ellenére, meglepő módon azt találtuk, hogy az alloxán (1) reagál szerves lítium-vegyülettel (2) és 5-helyettesített dialursav-származékok [5-hidroxi-2,4,6(1 H,3H,5H)pirimidintrionok (3)] keletkeznek, a reakciót a D) reakcióvázlat mutatja be, ahol R mentes karbonil-, karboxilátvagy hidroxilcsoportoktól, azaz olyan csoportoktól mentes, amelyek az adott reakciókörülmények között reagálnak az RLi vegyület szervesfém-funkciójával (és így a reagens önbomlását okozzák). A találmány szerinti, dialursav-származékok előállítására vonatkozó eljárás különösen értékes, mert egyszerű, teljesen biztonságos és nem okoz környezetszenynyezési problémákat, továbbá a szükséges kiindulási anyagok könnyen hozzáférhetők. A találmány szerinti eljárással előállítható dialursavszármazékok az (I) általános képletnek felelnek meg, a képletben R jelentése (b) vagy (c) általános képletű csoport, Z hidrogénatom, metilcsoport, fenilcsoport, 1—2 szénatomos alkoxicsoport, vagy (g) képletű csoport, és Y oxigén- vagy kénatom. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználásával előállított oxazolidin-2,4-dion-származékok hypoglycaemiás gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek. Különösen értékesek azok az (I) általános képletű származékok, ahol Z hidrogénatom, továbbá azok a vegyületek, ahol Z 1—2 szénatomos alkoxicsoport. Különösen értékesek azok a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R jelentése 3-tieniI- vagy 3-furil-csoport, mivel e szintéziseknél felhasználásra kerülő 3-tieniI(3- -furil)-helyettesített fenilhalogenidek könnyen kaphatók és a végtermékként e dialursav-származékok felhasználásával előállított oxazolidin-2,4-dionszármazékok kivételes hypoglycaemiás hatással rendelkeznek. Azt találtuk, hogy az alloxán (1) reagál organofémsókkal (2) és így értékes 5-helyettesített dialursav-származékokat kapunk, amelyek mérsékelt reakciókörülmények között és nagy kitermeléssel alakíthatók át hypoglycaemiás hatású 5-helyettesített oxazolidin-2,4-dioriszármazékokká. A reakciót könnyen lefolytathatjuk olyan, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, amelyben a szerves lítiumvegyület in situ képződik. Ilyen oldószerek például az éter, izopropil-éter, tetrahidrofurán és a dioxán. A hőmérséklet nem kritikus és széles tartományban (például —90 °C-tól 50 °C-ig) változhat, abban az esetben, ha az organofémvegyület megfelelően stabil az alkalmazott hőmérsékleten, akkor a reagensek megfelelő oldószereit kombináljuk általában alacsony (például —90 °C és —30 °C közötti) hőmérsékleten és a reakciót végi 1 környezeti hőmérsékleten fejezzük be. A találmány szerinti eljárást széles körben alkalmazhatjuk 5-helyettesített dialursav-származékok előállítására, különösen pedig az (I) általános képletű vegyületel: előállítására, ahol R jelentése (b) vagy (c) csoport, amelyekben Z és Y jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. A szükséges organofém-reagenseket (RLi, ahol R jelentése a fentiekkel egyezik) általában in situ képezzük, ismert módszerekkel, a megfelelő halogenidekből. A találmány szerinti eljárással a lítiumreagenst egyszerűen kicserélhetjük halogén-prekurzor alkalmazása nélk ül, amelyet a G) reakcióvázlat mutat be. A találmány szerinti eljárásnál felhasználható organolítiumreagensek előállítását számos irodalmi közlemény írja le, ilyenek a következők: Guilard és mtsai, Bull. soc. chim. Fr. (11), 4121—4126 (1967); Zaluski és mtsai, ugyanott (5), 1838—1846 (1970); Sornay és mtsai, ugyanott (3), 990—1000 (1971); Ly és Schloesser, Helv. Chim. Acta 60 (6), 2085—2088 (1977); MacDowel! és Bal las, J. Org. Chem. 42 (23), 3717—3720 (1977) ; és Chemica Scripta. 15, 1—3 (1980). Bár nem lényeges, de előnyös vízmentes alloxán használata a találmány szerinti eljárással. Vízmentes alloxán környen készíthető alloxán-hidrátból szublimál ássál. Abban az esetben, ha alloxán-hidrátot használunk, akkor legalább két egyenértéksúlynyi organofém-reagensre van szükség az átalakulás teljessé tételéhez, míg vízmentes alloxán alkalmazása esetén csupán egy egyénérté knyi organofém-reagens elegendő a teljes átalakuláshoz. Az organofém-reagens előállításához szükséges halogen idek általában kereskedelmi termékek vagy az irodai rmban leírt módon előállítható anyagok. Az előzőekben említett irodalomban megadott módszerek különösen kedvezőek furán/tiofén-származékok előállításinál. A dialursav-származékok, amelyeket a találmány szerint eljárással állítunk elő, könnyen átalakíthatok a kivár t hypoglycaemiás hatású oxazolidin-2,4-dion-származékokká, például híg, vizes nátrium-hidroxid hatására környezeti hőmérsékleten végbemegy az átalakulás. Kívánt esetben a dialursav-származékokat nem szükséges elkülöníteni, hanem in situ átalakíthatok közvetlenül oxazolidin-2,4-dion-származékokká, enyhe reakciókörülmények között, vizes bázissal való kezelés útján. A találmány szerinti eljárással előállított dialursavszármazékokból készített oxazoIidin-2,4-dion-származékok könnyen alkalmazhatók klinikai kezelésekre antidiabetikus szerek hatóanyagaiként. A klinikai használatnál megkívánt hypoglycaemiás aktivitást glükóztűrési kísérlettel határozzuk meg a következő módon: Érintefen hím albinópatkányokat alkalmazunk kísérleti állat rkként ilyen célokra. A kísérleti állatokat körülbelül 18 -24 óra hosszat éheztetjük. Ezután a patkányokat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
