184862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatásu gyógyszerkészítmények előállítására
3 184862 4 A találmány nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Számos eljárás ismeretes nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Az ismert eljárások közül a legtöbbnek az a hátránya, hogy szerves oldószerekre van szükség előállításukhoz, míg más esetben költséges vagy fiziológiailag nem kívánatos segédanyagokat igényel. Ezeknek a hátrányoknak a kiküszöbölése érdekében zsírszerű anyagokat használtak nyújtott hatású készítmények előállításához, amelynek során a hatóanyag-részecskéket a zsírszerű anyagokba ágyazták be. Számos ilyen zsírszerű anyag használható erre a célra és nagy számú eljárást írtak le nyújtott hatású készítmények előállítására, ahol zsírszerű anyagokat használtak. Általában bizonyos duzzadó vagy szétesést elősegítő anyagokat adnak a készítményekhez avégett, hogy megelőzzék az ilyen zsírszerű anyagokba beágyazott hatóanyagokat tartalmazó összesajtolt formák kialakulását. Ez azzal a veszéllyel jár ugyanis, hogy a hatóanyagok túlságosan lassan szabadulnak fel. Az ilyen anyagok feladata továbbá az is, hogy kiküszöböljék annak a veszélyét, hogy a formázott hatóanyag nem szabadul fel miközben áthalad a szervezeten. Ezek a zsírszerű anyagok tehát szabályozó feladatot töltenek be. Nyújtott hatású formák előállítása esetén, amelyekben a hatóanyagnak a zsírszerű anyagba való beágyazása képviseli a tényleges nyújtott hatást, a szokásosan alkalmazott zsírszerű anyagok olvadáspontja rendszerint 80—90 C° hőmérséklettartományban van. Ebben az esetben előnyös a zsírszerű anyagot vagy a zsírszerű anyagok elegyét megolvasztani és lassú ütemben hozzávezetni a hatóanyagokat vagy esetleg azok elegyét segédanyagokkal együtt. Eközben gondosan ügyelni kell arra, hogy helyi lehűlés ne forduljon elő, mert másképpen zavaró inhomogenitások keletkeznek. Előnyös az olyan zsírszerű anyagok használata, amelyek poralakban beszerezhetők, mivel előzőleg homogén elegyeket lehet készíteni a hatóanyagokból és a zsírszerű anyagokból, amelyek a zsírszerű anyagok olvadási hőmérséklete fölé melegíthetők és közben a beágyazódás végbemegy. Ezeket a masszákat szemcsés formává alakíthatjuk hűtés közben granulálással vagy lehűtés után őrléssel. Ez az eljárás minden kétséget kizáróan gazdaságos, mivel elkerülhető a szerves oldószerek használata. Azonban még ez az eljárás is nagyon jelentős hátrányokkal jár. A gőzzel fűtött üstök alkalmazása és a forró olvadék baleseti veszélyeket rejt magában és csak nagyon magas hőmérsékleten is stabil hatóanyagok dolgozhatók fel a viszonylag magas olvadási hőmérsékleten. Magas olvadási hőmérsékletek elkerülése érdekében úgy is készíthetők nyújtott hatású tabletták zsírszerű anyagok alapján, hogy az előnyösen 55—88 C° olvadáspontú zsírszerű anyagokat szobahőmérsékleten összekeverik a hatóanyagokkal és a kapott elegyekből tablettákat sajtolnak (1,492.123. számú NSZK-beli szabadalmi leírás). Ez az eljárás sem kielégítő azonban, mivel az így előállított gyógyszerkészítmények mindig porózusak bizonyos mértékben, és ez a porozitás a nyomás növelésével sem szüntethető meg. Ez nem kívánt inhomogenitást eredményez, a készítmény gyorsan bomlik és alig szabályozható. A probléma további megoldására kidolgozott eljárás szerint a gyógyszerhatóanyagokat viaszos adalékanyaggal keverik, amely környezeti hőmérsékleten szilárd, de megolvad azon a hőmérsékleten, ahol a hatóanyag nem változik hátrányosan. Ebből a keverékből azután tablettamagokat sajtolnak és a tablettamagokat olyan bevonattal látják el, amely megtartja alakját azon a hőmérsékleten, amelyen a viaszos adalékanyag olvad (1,617.657. számú NSZK-beli szabadalmi leírás). Az ily módon bevont magokat ezután a viaszos adalékanyag olvadáspontja fölé melegítik, amelyek lehűlés után használatra készek. Ez a nagyon munkaigényes módszer szintén hátrányos, mivel csak olyan hatóanyagokat lehet felhasználni, amelyek a bevont magokban lévő viaszos adalékanyag megolvasztására használt magas hőmérsékleten stabilak. Meglepő módon azt találtuk, hogy valamely aktív anyagnak zsírszerű anyagba olvasztással való beágyazásához nem szükséges ennek a komponensnek egészen a magas hőmérsékletre való felmelegítése, hanem teljes beágyazást érhetünk el jóval alacsonyabb hőmérsékleteken is, ha a nyújtott hatású hatóanyagot egy magas olvadáspontú és egy alacsony olvadáspontú lipid vagy lipoid anyaggal keverjük és az elegyet az alacsony olvadáspontú komponens olvadási hőmérséklete fölé melegítjük csupán. A találmány tárgya tehát eljárás nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyre az jellemző, hogy valamely finomeloszlású formában lévő hatóanyagot egy finomeloszlású magas olvadáspontú és egy alacsony olvadáspontú lipid vagy lipoid komponenssel keverünk, az elegyet olyan hőmérsékletre melegítjük, amely az alacsony olvadáspontú komponens olvadáspontja felett, de a magas olvadáspontú komponens olvadáspontja alatt van, és az elegyet az alacsony olvadáspontú komponens megolvasztása után ennek az olvadáspontja alatti hőmérsékletre hagyjuk lehűlni és ezt követően ismert módon gyógyszerkészítményekké alakítjuk. A lipid vagy lipoid anyagok, amelyeket használunk, hagyományos vízoldhatatlan hordozóanyagok, például zsír alkoholok, különösen 13 szénatomosnál nagyobb, elsősorban 16—20 szénatomos alkanolok, így cetil- és sztearilalkohol, valamint ezek elegyei lehetnek. Olyan zsírsavakat is használhatunk, amelyek a pH-tól függően felszabadítják a hatóanyagot, így nagyobb szénatomszámú alkánkarbonsavakat, például sztearinsavat. Glicerideket, különösen hidrogénezett növényi olajokat, így hidrogénezett gyapotmagolajat vagy ricinusolajat is használhatunk, elsősorban a glicerin palmitinsavval vagy sztearinsawal alkotott mono-, di- és triésztereit vagy ezek elegyeit is alkalmazhatjuk. Ezenkívül növényi, állati, ásványi vagy szintetikus eredetű porított viaszos anyagok is használhatók. Zsírsavak lipofil sói, így magnéz ium-sztearát szintén alkalmazhatók erre a célra. Az szükséges csupán, hogy a késleltető anyag stabil legyen az adott hőmérséklettartományban, továbbá fiziológiailag közömbösen viselkedjék és ne reagáljon a gyógyászatilag hatásos anyaggal. A magas olvadáspontú komponens olvadáspontja előnyösen 70 C° felett van, de ez nem a felső határ, mivel ezt a komponenst nem olvasztjuk meg. A hőmérséklettartomány előnyösen 80—100 C°. Az alacsony olvadáspontú komponens olvadáspontja a magas olvadáspontú komponens olvadáspontja alatt van, például 70 C° alatt olvad. Az alsó határt az a legalacsonyabb hőmérséklet határozza meg, amelyen a keverék feldolgozható. így 30 C° alatt a keverék egyre ra5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
