184862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatásu gyógyszerkészítmények előállítására
5 184862 6 gacsosabbá válik, ezért szokásos használatra az alsó határ 30 C° felett van. A gyakorlatban azonban az előnyös tartomány 50 C° és 60 C° között van. A kétkomponens súlyaránya nagyon tág határok között változhat. A gyakorlatban az 1 : 9—9: 1 súlyarányok teljes mértékben elfogadhatók. A legtöbb esetben azonban a súlyarányok 1 : 5 és 5 : 1 között, előnyösen 1 : 3 és 3 : 1 között vannak. A legkedvezőbb súlyarányt tapasztalati úton minden nehézség nélkül meghatározhatjuk minden elegyre. A fontos paraméterek a részecskeméret, valamint a hatóanyag és az adalékanyagok mennyisége. A folyékony, alacsony olvadáspontú lipid vagy lipoid komponenst úgy tekinthetjük, hogy megtölti azokat az üreges nyílásokat, amelyeket a magas olvadáspontú komponens, a segédanyag és a hatóanyag szomszédos részecskéi alkotnak, így olyan terméket kapunk, amelyben a magas olvadáspontú komponens, a segédanyag és az adalékanyagok részecskéit úgy foghatjuk fel, hogy azok be vannak ágyazva, miként a kavics a betonban, ahol az alacsony olvadáspontú komponens megszilárdult olvadéka a cement szerepét tölti be. A találmány szerinti eljárással, meglepő módon, olyan terméket kapunk, amelynek a gyógyszerminősége nem tér el az előzőekben ismert, magas hőmérsékleten való olvasztással előállított termékek minőségétől. Ezekre a gyógyszerkészítményekre az jellemző, hogy egyenletesen szabadítják fel a hatóanyagot hosszú időszakon keresztül. A felszabadulást szembetűnően jól szabályozhatjuk az említett lipid vagy lipoid komponensbe való beágyazás segítségével. A találmány szerinti eljárás jelentős előnyökkel rendelkezik az ismert módszerekhez képest, például 1. a hatóanyag kíméletesebben dolgozható fel alacsony hőmérsékleten ; 2. az alkalmazott alacsony feldolgozási hőmérsékleten a balesetveszély gyakorlatilag ki van zárva ; 3. az alacsony hőmérsékleten történő részleges olvasztás energiatakarékos ; és 4. az alkalmazott készülék sokkal egyszerűbb felépítésű (gőzfűtés helyett kettős falú keverők, egyszerű üstöket lehet használni, amelyek forró vízzel fűthetők), abban az esetben pedig, ha frikciós keverőket és extrudereket alkalmazunk, a további melegítés elhagyható. A találmány szerinti eljárást a következő módon végezhetjük : először porított keveréket készítünk a hatóanyagból vagy hatóanyagokból, a lipid vagy lipoid komponensekből, valamint a hagyományos töltőanyagokból vagy duzzasztó szerekből, amelyek felszabadulást szabályozó komponensekként szolgálnak. Homogénné keverés után a kapott keveréket keverés közben melegítjük mindaddig, amíg az alacsony olvadáspontú komponens meg nem olvad és a tömeg zsugorodni kezd. Az alacsony olvadáspontú komponens teljes megolvadása után a levegőt kihajtjuk lehetőleg mechanikus nyomás alkalmazása útján, így lehűlés után gyakorlatilag pórusmentes szinterezett masszát kapunk. » Az alkalmazható töltőanyagok például a Iaktóz, sza charóz és a kalcium-foszfát. Szétesést elősegítő vagy duzzasztó anyagok, amelyek a hatóanyagok felszabadulását szabályozzák, például vízoldható vagy víz hatására duzzadó anyagok lehelnek. Ilyenek a metil-cellulóz, különböző szintetikus polimerek, természetes anyagok, például a guar-gumi, és előnyösen a karboxi-metil•cellulóz. Az alkalmazott készülékek kis sebességű keverő-dagasztó vagy nagy sebességű gyors propeller-keverők lehetnek. A fent leírt olvadékgranulátumokat fluidágyas granu■átorokban vagy fluidágyas szárítókban is előállíthatjuk, mivel a szükséges hőmérsékleteket könnyen elérhetjük lyen készülékekben. Frikciós keverők is alkalmasak olyan esetekben, ha melegítést nem alkalmazunk, mivel a porkeverék néhány perc alatt felmelegszik a kívánt hőmérsékletre 1000—1500 ford/perc sebességnél. Végül fogaskerekű granuláló gépeket is használhatunk, mivel ezek folytonos üzemmenetben dolgoznak nagy átmenő teljesítménnyel. A porkeveréket nem-pórusosan is extrudálhatjuk körülbelül 50 C°-on kis nyomáson. Megolvasztás után és lehűtés előtt előnyösen valamely megfelelő mechanikus eszközzel, például extruderrel vagy frikciós keverő segítségével összenyomjuk a keveréket. Az összenyomás után a masszát bármilyen alkalmas módon granulálhatjuk hűtés közben vagy a hűtés befejezése után. Kívánt esetben kenőanyagot adhatunk a granulátumhoz. A granulátumot tablettákká sajtolhatjuk, amelyeknek a hatóanyagát a kompozíció megfelelő formázásával biztosíthatjuk. Kívánt esetben a sajtolt szemcséket drazsírozhatjuk vagy filmbevonattal láthatjuk el. Ezen túlmenően a granulátumokat többréteges tablettákká is feldolgozhatjuk, például kétréteges tablettákat készíthetünk belőlük, amelyeknek a második rétege nem késleltetett kezdeti dózist tartalmaz. A granulátumokat keményzselatin kapszulákba is tölthetjük, ha kívánt esetben előbb bevonattal látjuk el azokat. Végül arra is mód van, hogy különböző nyújtott hatású granulátumokat együtt dolgozzunk fel, például egy tablettává sajtoljuk azokat. A következő összehasonlító kísérletek azt mutatják be, hogy a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények nem különböznek a hagyományos gyógyszerkészítményektől bomlásidejük, illetve nyújtott hatásuk tekintetében. Erre a célra a következő hatóanyagmentes porkeveréket készítjük el : Iaktóz 7500 g finoman porított hidrogénezett ricinusolaj (magas olvadáspontú komponens — op. kb. 85 C ) 500 g finoman porított sztearinsav (alacsony olvadáspontú komponens — op. kb. 55 C°) 2000 g porított karboxi-metil-cellulóz 100 g A porkeveréket különböző módszerekkel tablettákká dolgozzuk fel, amelyeknek a bomlásidejét szimulált emésztőnedvben meghatározzuk az NF XlV-ben megadott módszer szerint : I. Hagyományos előállítás (olvadáspont 100 C°) A porkeveréket kis keverési sebességgel dagasztógépben 100 C°-on melegítjük, 15 percig dagasztjuk, majd a masszát szobahőmérsékletre hűtjük és granulátummá őröljük. A granulátumból meghatározott jellemzőkkel rendelkező tablettákat készítünk (tablettaátmérő 11 mm, vastagság 5,2 mm, törési szilárdság 90 N). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
