184854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magnézium-alumínium-hidroxid-alapú sav-lekötőkészítmény előállítására
3 184854 4 A jelen találmány egy magnézium-alumínium-hidroxid alapú savmegkötő (antacid) szerre, pontosabban ennek előállítási eljárására vonatkozik. Az alumínium-hidroxid és a magnézium-hidroxid hatásos savmegkötő szernek bizonyultak a gyomorsavtúltengés és a fekélybetegség kezelése során, különösen gél formájában. A gyakorlatban is jól használható magnézium-alumínium-hidroxid alapú savmegkötő készítmény előállítása azonban jelentős nehézségekbe ütközik, mivel számos tényező negatív módon befolyásolja a gyógyszer hatásosságát és összeférhetőségét (kompatibilitását). így például ha magnézium-hidroxidot fiziológiai értelemben véve feleslegben alkalmazunk, az nemcsak a gyomornedv pH-értékének a neutrális ponton túlmenő gyors növekedését idézi elő, ami azután valóban gyomorsavtúltermelést, úgynevezett reaktív hiperaciditást vált ki, hanem még erős hashajtó hatása is van. Másfelől viszont a feleslegben alkalmazott alumínium-hidroxid nem kívánt hatása, hogy rendszerint székrekedést okoz. A szokásos lecsapási módszerek esetében bázisokat, így például nátrium-hidroxidot is alkalmaznak. A bázisok kationjait a voluminózus gélből nem lehet kimosással teljes mértékben eltávolítani, ezek a kationok tehát kifejtik nem kívánt hatásaikat. A nátriumionok jelenléte különösen magas vérnyomás, továbbá vese- és szívbetegségek esetén kifejezetten károsnak mondható. A nátriumionok káros hatásai miatt megkísérelték az alumínium-hidroxid gélt tiszta formában előállítani oly módon, hogy azt alumíniumsókból magnézium-karbonáttal csapták ki, majd szűréssel elkülönítették (lásd a 4 105 579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Ilyen módon minden kétséget kizáróan nátriumionoktól mentes alumínium-hidroxid gélt lehet előállítani, de az előbbiekben említett okok miatt azt nem lehet közvetlenül savmegkötőszerként alkalmazni, hanem bizonyos mennyiségben magnézium-hidroxidot is kell hozzáadni. A 2 327 768 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint lecsapószerként vizes ammóniaoldatot használnak az alumínium-hidroxid előállításánál. Ez az eljárás azonban csak látszólag oldja meg a problémát, mivel fiziológiai szempontból az ammóniumionok sem kívánatosak és azokat a gél makacsul megköti, ugyanúgy mint az alkálifémionokat. Az 1 617 277 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból (2. oszlop, 55—63. sor) ismert az is, hogy az alumínium-hidroxid és a magnézium-hidroxid gélek szárítása rendkívül nehéz anélkül, hogy azok savmegkötő képességüket jelentős részben el ne veszítsék. Alumínium-hidroxid gélek esetében ezt a hátrányt jellemző vonásnak lehet tekinteni. A jelen találmány célkitűzése olyan savmegkötő szer biztosítása, amely az alumínium- és a magnéziumkationon kívül más kationt nem tartalmaz, száraz állapotban még viszonylag hosszú ideig tartó tárolás után sem veszti el savmegkötő képességét és pufferhatását, továbbá a hatás ideje a szokottnál hosszabb, anélkül azonban, hogy a kezelés teljes ideje alatt az ideálisnak tartott pH- tartománytól (ez kb. 3—5 pH-értéknek felel meg) eltérés mutatkozna. A fenti célokat — meglepő módon — úgy érjük el, hogy alumínium-szulfát [A12(S04)3] vizes oldatából szilárd magnézium-hidroxiddal és/vagy magnézium-oxiddal csapjuk le az alumínium-hidroxidot, majd a kapott termékből eltávolítjuk a vízben oldódó komponenseket, majd a terméket ismert módon kinyerjük és kívánt esetben szárítjuk. A kiindulási anyagokat a magnézium : alumínium= 1 : 1—1 : 3 arányban — előnyösen 1,3 : 1—2 : 1 arányban — használjuk ; az arány atomsúly szerinti. A lecsapási reakciót akkor fejezzük be, amikor a reakcióelegy pH-ja eléri a 4,0—8,0 — előnyösen az 5,0— 7,0 — pH-értéket. A 3 239 416 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint történt már kísérlet valamely bázikus alumínium-kloridnak [Al2(OH)2Cl4 vagy Al2(OH)5Cl] a megfelelő, nem toxikus alkáliföldfémvegyülettel való reagáltatására. Az alumíniumkomplexben jelenlevő hidroxilcsoportok miatt azonban térhálós kötés csak részben lehetséges a végtermékben. Ennek következtében egy gélszerű csapadékot (ún. ,,co-gel”-t) kapnak, melynek tulajdonságai jelentős mértékben eltérnek a jelen találmány szerint kapott végtermék tulajdonságaitól, ezenkívül azt még ismételt és munkaigényes mosással meg kell szabadítani a nem kívánt kloridionoktól. Ezen ismert eljárás megvalósításánál a reakció számára megfelelő pH-érték biztosítása érdekében még rendszerint nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot kell hozzáadni a reakcióelegyhez. Hasonló, de a jelen találmány tárgyával mégsem azonos javaslatot publikáltak a Chemical Abstracts 83, 8485e (1975) szerint. Ebben az esetben is egy előzetesen hidrolizált és korlátozottan reakcióképes polibázisos alumínium-szulfátot reagáltatnak magnézium-hidroxiddal. A nátrium-hidrogén-karbonáttal végzett hidrolízis miatt a kapott gél nem kívánt nátriumionokaf visz magával, melyeket csak igen nehezen lehet a gélből eltávolítani. A 4 105 579. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy eljárást ismertetnek, amely többé-kevésbé tiszta alumínium-hidroxid előállítására szolgál. Ennek lényege az, hogy alumínium-kloridoldatból (vagy változatként a megfelelő nitrát vagy szulfát oldatából) egy alkáliföldfém-karbonáttal végzik a lecsapást; így azonban a végtermékbe nem kívánt mértékben karbonát is kerül. A jelen találmány tehát eljárást biztosít magnézium-alimínium-hidroxid alapú savmegkötő szer előállítására, melynek során magnézium-hidroxidot és/vagy magnézium-oxidot magnézium : alumínium =1 :1—3 :1 atomsúly szerinti arányban alumínium-szulfát vizes oldatával addig reagáltatunk, amíg a reakcióelegy pH-ja 4,0—8,0 lesz, ezután a vízben oldódó komponenseket is mert módon eltávolítjuk a reakcióelegyből, majd a terméket elkülönítjük és kívánt esetben szárítjuk. A vízben jól oldódó komponensek teljes eltávolítása után kapott termék az alábbiakban felsorolt tulajdonságokkal rendelkezik : 1. az alumínium atomsúly szerinti aránya a magnéziumhoz 0,5 : 1—7 : 1, előnyösen 1:1—6 :1 ; 2. a termék vizes szuszpenziójának pH-értéke 5,5— 9,0, előnyösen 6,0—8,5 ; 3. a jelen találmány szerint készült termék azon adagja, amely 20 millimol alumíniumnak felel meg, a Schaubféle savmegkötő képességi módszer alkalmazása esetén (Pharm. Acta Helv., 38, 16/1963) 1 perc múlva már eléri a 3,5 pH-értéket, a legtöbb esetben nem lépi túl a 4,5 értéket, és mindenképpen 5,0 alatt marad, továbbá a Schaub-féle mesterséges gyomornedv hozzáadása el-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
