184853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-kinolin-karboxamid származékok előállítására
13 184453 14 CJ lépés: 2-(l,l-DikIór-metiI)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid A 13. példa CJ lépésében ismertetett módón eljárva a B) lépésben kapott termékből a lépés és egyben a példa címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 220 °C. 16. példa 2-(Difluor-metil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifiuor-met i 1)-3-kinol in-karboxam id A) lépés: 2-(Difluor-metil)-8-(trifluor-metil)-4H-3,l-benzoxazin-4-on A 12. példa A) lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként pedig 2-amino-3-(trifluor-metil)-benzoesavat és difluor-ecetsavanhidridet használva a lépés címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 82 °C. B) lépés : 3-[2-(Difluor-acetil-amino)-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-oxo-propánamid A 12. példa B) lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként pedig az A) lépésben kapott terméket és N-(2-tiazolil)-acetamidot használva a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 206 °C. C) lépés : 2-(Difluor-metil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid A 13. példa C) lépésében ismertetett módon eljárva a B) lépésben kapott termékből a lépés és egyben a példa címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 226 °C. 17. példa 2-(Diklór-metil)-4-hidroxi-N-(2-oxazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid A) lépés: 3-[2-(Diklór-metil)-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-oxo-N-(2-oxazolil)-propánamid A 12. példa B) lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként pedig a 12. példa A) lépésében ismertetett terméket és N-(2-oxazolil)-acetamidot használva a lépés címadó vegyülete állítható elő. B) lépés : 2-(Diklór-metil)-4-hidroxi-N-(2-oxazoliI)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid A 13. példa CJ lépésében ismertetett módon eljárva az A) lépésben kapott termékből a lépés és egyben a példa címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 220—225 °C. 18. példa 2-(Diklór-metil)-4-hidroxi-N-(l-metil-2-imidazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid A) lépés : 3-[2-(Diklór-acetil-amino)-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-oxo-N-(l-metil-2-imidazolil)-propánamid A 12. példa B) lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként pedig a 12. példa A) lépésében kapott terméket és N-(l-metil-2-imidazolil)-acetamidot használva a lépés címadó vegyületét kapjuk. B) lépés : 2-(DikIór-metiI)-4-hidroxi-N-(l-metil-2- -imidazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid A 13. példa C) lépésében ismertetett módon eljárva az A) lépésben kapott termékből a lépés és egyben a példa címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 240 °C körüli (bomlik). 19. példa Sajtolt tablettákat állíthatunk elő a következő komponensekből : 1. példa szerinti vegyület 50 mg, kikészítő anyag egy tablettához 350 mg. Kikészítő anyagként laktózt, talkumot, keményítőt és magnézium-sztearátot használunk. A következőkben az 1. példa szerint előállított termékkel végzett farmakológiai vizsgálatok eredményeit ismertetjük. 1. A fájdalomcsillapító hatás vizsgálata A kísérlet azon a tényen alapul, amelyet Koster, R. és munkatársai a Fed. Proc., 13, 412 (1959) szakirodalmi helyen ismertettek, vagyis azon, hogy ecetsav intrapéritoneális injektálása hatására egereknél ismételt vonaglási és nyújtási mozgások lépnek fel, és ezek a mozgások megmaradnak hat órát meghaladó időn át is. A fájdalomcsillapítók megelőzik vagy megszüntetik ezt a szindrómát, ami a vonatkozó diffúz hasüregi fájdalomnak tudható be. A kezeléshez ecetsav 1%-os vizes oldatát használjuk. A szindrómát kiváltó dózis ecetsavból ilyen körülmények között 0,01 ml/g, illetve 100 mg/kg. A fájdalomcsillapító hatás vonatkozásában vizsgálni kívánt vegyüleiet az ecetsav-oldat injektálását megelőzően félórával orálisan adjuk be. A kísérleti egereket a kísérlet előtti napon éheztetjük. A vonaglásokat minden egyes egér esetén az ecetsavoldat beadását követő 15 percen át megfigyeljük és megszámoljuk. A kapott eredményt AD50 értékben, vagyis abban a dózisban fejezzük ki, amely a kontrollállatokhoz képest a vonaglások számát 50%-kai csökkenti. Az ADJ0 érték 0,6 mg/kg. 2. A gyulladásgátló hatás vizsgálata A gyulladásgátló hatást patkányokon a karrageninncl kiváltott talpödémán alapuló vizsgálatban tanulmányozzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
