184851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diaril-Ó-(polifluor-alkil)-1H-pirrol-2-metán-aminok és a vegyületeket tartalmazó gyulladásgátló gyógyászati készítmények előállítására
11 184851 12 1. példa 4,5-Bisz-(4-fluor-fenil)-a,o:-bisz-(trifIuor-metil)-1 H-pirrol-2-metán-amin 3,85 g (0,015 mol) 2,3-bisz-(4-fluor-fenil)-l H-pirrol és 3,0 g (0,018 mol) hexafluor-izopropilidén-imin 75 ml toluollal készített elegyét szobahőmérsékleten szárazjég kondenzáló alatt 1 óra hosszat keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Mivel a vékonyrétegkromatográfiás analízis kismértékű reakcióról tanúskodik, 0,1 g alumínium-kloridot adunk a lehűtött reakcióelegyhez. Az elegyet éjjel keverjük szobahőmérsékleten. További 1 g (0,006 mol) hexafluor-izopropilidén-imint adunk hozzá 1 ml hideg toluolban és 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd 0,1 g további alumínium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd rotációs bepárlóval koncentráljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és toluol és hexán elegyével eluáljuk. Hexánból történő átkristályosítás után 4,6 g terméket kapunk ; op. : 88—89 C°. Analízis a C19H12FgN2 képlet alapján: számított : C%=54,30 ; H%=2,88 ; N%=6,67 ; talált : C% = 54,25 ; H%=2,86 ; N%=6,51. 2. példa 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-oc-(trifluor-metil)-l H-pirrol-2- -metán-amin AJ l-[4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-l H-pirrol-2-il]-2,2,2- -trifluor-etanon L) l-[4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-l H-pirrol-2-il]-2,2,2- -trifluor-etanon, oxim 0.42 g (6 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid, 0,3 g 5 (6 mmol) nátrium-metoxid és 1,05 g (3 mmol), az A) rész termékének 50 ml etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt egész éjjel forraljuk. 0,42 g hidroxil-aminból és 0,3 g nátrium-metoxidböl készített további hidrox I-amint adunk hozzá és még 3 napig melegítjük. To- 10 vábbi hidroxil-amin hozzáadása után a melegítést egész éjjé’ folytatjuk, ezt a műveletet megismételjük, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük és a fehér szilárd csapadékot elkülönítjük és vízzel mossuk. Szilikagél oszlopon kromatografáljuk és 75—100% toluolt és 25—0% hexánt 15 tartdmazó oldószerrel eluálunk. 0,5 g oximot kapunk fehér szilárd anyag formájában ; op. : 215—216 C° (metil-ciklohexán és toluol elegyéből történő átkristályosítás után). Analízis a Ci8HuF5N20 képlet alapján: 20 számított: C%=59,02; H% = 3,03 ; N%=7,65 ; talált: C%=59,00; H% = 3,06; N%=7,65; 59,07; 3,13; 7,62. C) 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-a-(trifluor-metil)-l H- 25 -pirrol-2-metán-amin 0,8 g (0,02 mol) lítium-alumínium-hidrid 50 ml éterrel készített kevert elegyéhez hozzácsepegtetjük 3,7 g, a B) rész szerint előállított oxim 50 ml éterrel képezett ol- 30 datrt. A reakcióelegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy éjszakán át. 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá és visszafolyató hűtő alatt további két napig forraljuk. 8 g nátrium-hidroxid 15 ml vízzel készített oldatát csepegte- 35 tűni hozzá, majd az elegyet még több vízzel és éterrel hígí juk. A szerves réteget 1 n sósav hozzáadása után elkülönítjük, hogy az emulziót csökkentsük. A vizes réteget még éterrel és metilén-kloriddal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket szárítjuk és koncentrál- 40 juk. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálá sal tisztítjuk. Eluálószerként toluol és etilacetát 90 : 10 arányú elegyét használjuk. 1,1 g tiszta terméket kapunk olaj formájában, melyet vékonyrétegkromatográfiésan, IR-színképelemzéssel, H—és F—NMR-rel és 45 töm egspektrummal jellemzőnk. Tómegspektrum a C18H13F5N2 képlet alapján: számított : 352 ; tálá t : 352. A fenti módszerrel előállított további 4,5-diaril-a,a- 50 -di-(polifluor-alkil)-l H-pirrol-2-metán-aminokat tartalmazza a II. táblázat. 2,5 g (0,012 mol) trifluor-ecetsav-anhidrid 30 ml éterrel 0 C°-on készített oldatához hozzácsepegtetjük 2,6 g (0,01 mol) 2,3-bisz-(4-fluor-fenil)-l H-pirrol és 1,5 g (0,012 mol) N,N-dimetil-anilin 20 ml éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet 0 C°-on másfél óra hosszat keverjük, majd további éterrel hígítjuk és egymást követően vízzel 1 n sósavval, majd ismét vízzel mossuk. A szerves réteget megszárítjuk, koncentráljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Toluollal eluálunk, így 2,7 g fehér terméket kapunk; op.: 211— 212 C° metil-ciklohexán és toluol elegyéből átkristályosítva). Analízis a C18H10F5NO képlet alapján: számított: C%=61,55; H%=2,87; N%=3,99; talált: C%=61,65; H%=3,13 ; N%=3,52. II. táblázat (I) általános képletű vegyületek Példaszám Rí r2 r3 R: r5 Re r7 Op. C” Termelés (%) 3. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 cf3 cf3 H 129—130 75 4. H 4-CH3OC6H4 4-CH3OC6H4 cf3 cf3 H H 120—120,5 37 5. H 4-FC6H4 4-FC6H4 cf3 CF, H ch3 129—130 73 6. H 4-FC6H4 4-BrC6H4 cf3 cf3 H H 125—126 77 7. H 4-CH3C6H4 4-CH3C6H4 cf3 cf3 H H 143—144 71 8. CH3 4-FC6H4 4-FC6H4 CF3 cf3 H H 154—155 83 7
