184848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidodiszulfamidok és a vegyületeket tartalmazó antiallergiás gyógyászati készítmének előállítására
1 184 848 2 Az alábbi példákkal az I általános képletű vegyületek előállítását, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását tartalmazzák. 1. példa Bisz-(klórszulfonil)-imid előállítása 166 g (1,42 mól) klórszulfonsav és 202 g (1,42 mól) klórszulfonilizocianát elegyét 110 °C-on visszafolyató hűtő alatt olajfürdőn addig melegítjük, amíg a széndioxidfejlődés meg nem szűnik. A nyersterméket vákuumban desztilláljuk és így bisz-(klórszulfonil)-imidet kapunk, amely 1,5 Hgmm nyomáson 100 °C-on forr. 20 2-Acetil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin előállítása 100 g (0,75 mól) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin és 150 ml ecetsavanhidrid elegyét szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson ^ bepároljuk. A maradék folyadékot metilénkloridban feloldjuk és az oldat semlegesítésére szilárd káliumkarbonátot adunk hozzá. A káliumkarbonát feleslegét szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Sárga folyadék formájában kapjuk a 2-acetil- ^ -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint. 2-Acetil-7-klórszulfonil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin előállítása 35 140 g (0,8 mól) 2-acetiI-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin 150 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához — 15 °C-on elegendő keverés közben 300 ml (4,5 mól) klórszulfonsavat csepegtetünk. Miután a klórszulfonsav hozzáadása befejeződött, a reakcióelegyet további 1 óra ^ hosszat -15 °C-on keverjük, majd 2 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük 10 °C-ra, majd lassan 3 liter jégre öntjük. A nyers reakcióterméket ezután 2X150 ml metilénkloriddal extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűtjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és így 2-acetil-7-klórszulfonil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk viszkózus sárga olaj formájában. 2-Acetil-7-(3-klórbenzolaminoszulfonil)-l, 2, 3, 4-tetra--Q hidroizokinolin előállítása 102 g (0,37 mól) 2-acetil-7-klórszulfonil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 47,6 g (0,37 mól) 3- klóranilin, 94,0 g trietilamin és 420 ml vízmentes aceton elgyét 4,5 órán át-5 visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és így olajat kapunk. A maradék olajat metilénkloridban feloldjuk, híg sósavval, majd vízzel mossuk. A inctilénkloridos oldatot ezután 10 ','f-os vizes náliitimhidioxiddal és vízzel exlraháljuk. ,q Az összeöntött nátriumhidroxidos és vizes extraktumot dietiléterrel mossuk, majd 3 n sósavval megsavanyítjuk és így gumiszerű nyers terméket kapunk. A nyers terméket izopropanollal eldörzsölve 2-acetil-7-(3-klórbenzoI- aminoszulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk, 5 melynek olvadáspontja 150-152 °C. 7-(3-Klórbenzolaminoszulfonil)-l ,2,3,4-tetrahidrokinolin hidroklorid előállítása 43,3 g (0,118 mól) 2-acetil-7-(3-klórbenzoIaminoszulforil)-1, 2, 3, 4-letrahidroizokinolin, 575 ml 3 n sósav és 60 ml n-butanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot meleg izopropanollal kezeljük és így 743-klórbenzo!ainoszulfoniI)-l ,2,3,4-tetrahídrokioolin hidrokloridot kapunk fehéres szilárd termék foi májában. Op.: 215—217 °C. N,N’-bisz[7-(3-klórbenzolaminoszulfonil)-l, 2, 3,4-tetrahidroizokinolilj-diszulfonilamid előállítása 8,05 g (0,038 mól) bisz-(klórszulfonil)-imid 150 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához -40 °C-on hozzácsepegtetünk 11,4 g (0,113 mól) vízmentes trietilamint. A reakcióelegyet 0 °C-ra melegítjük, majd 27 g (0,075 mól) 7-(3-klórbenzolamínoszulfonil)-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin hidroklorid 9,9 g (0,098 mól) trietilaminnal és 200 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk hozzá lassan. A kapott elegyet szobahőmérsékleten mintegy 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson, 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten osztjuk meg. Az etilacetátos frakciót vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szüljük. A szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk és így a nyers terméket kapjuk, melyet metanolból átkristályosítunk. N,N'-bisz-[7-(3- -klórbenzolaminoszulfoníl)-l, 2, 3, 4-tetrahidroizokinolilj-diszulfonilimidet kapunk. Op.: 184-185,5 °C. Termelés 33 %. Analízis C% H% N% S% Számított: 45,80 3,71 8,90 16,30 Ta'ált: 45,75 3,80 8,95 16,29 Az 1. példában leírt módszerrel a megfelelően szubsztituált tetrahidroizokinolinokat bisz-(klórszulfonil)-imidde: reagáltatjuk és a következő táblázatban felsorolt vevegyiiletcket kapjuk. A szubsztituált tetrahidroizokinolinokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő anilinszármazékot 2-aceti!-7-klórszulfonil-l, 2, 3, 4-tetrahidroizokinolinnal reagáltatjuk, majd dezacilezzük. Ha általános képletű vegyületek Termelés, ■ Vegyíiletsz. R R. R: Op. °C 34 2. H H H 179-182 44 3. H 2-a H 114 40 4. 11 4-Cl H 198-200,5 32 5. H 3-lJr H 180-182 58 6. H 4-Br H 205-208 5 7.* H 3-CFj H 167-168 11 8. H 4-CF, H 213-215 30 9. II 3-NO, 11 206-208 50 10. II 4-OCII, II 193 200,5 20 11. 11 4-Cl 3-Cl 173-175 25 12. 11 3-CF, 4-Cl 124,5-125 67 13. 11 4-CH3 3-CH3 190,5-193,5 75 14. H 4-CH3 3-Cl 192,5-193,5 31 15. CH, 4 -a H 206-209 *4 11/2 mól H30 5
