184840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás NB-kvaterner-10-bróm-ajmalin- és NB-kvaterner-1-bróm-izoajmalin-származékok előállítására
1 184 840 2 Példa száma (I) általános képletű hatóanyag R Mólsúly LDí0 /umól/kg i.p. p.o. Min. tiinetdóz:s Mnió;|kg Izolált tengerimalac pitvar Erő fRZ Erő íimól/1 jrmól/1 fRZ Akonitinnel infundál? patkány ES VT KF A% A% A% — , n-propil (összehasonlító; 519 41 65 12 0,26 1,8 0,15 + 86 +80 +50 11 b) Neo-Gilurytmal) metil-569 190 1289 88 9,0 7,2 1,3 +85 +73 +52 12.b) etil-583 122 1430 2Î 1,4 1,5 0,9 +52 +55 +39 13.b) n-propil-598 118 437 42 1,5 0,6 2,4 + 110 + 130 + 110 14.b) n-butil-612 76 198 20 1,5 2,0 0,7 +80 +87 +88 15.b) n-decil-696 72 >1440 287 113 24,8 4,6 n.s. n.s. n.s. 8.b) 2-pirrolidino-etil-803 115 394 31 2,0 0,9 2,3 +212 >+149 + 129 9.b) 2-piperidino-etil-817 60 148 3! 1,4 2,3 0,7 + 151 +52 +95 10) 2-morfolino-etil-555 45 470 22 2,1 0,2 12,9 +67 +69 +43 19 -b) 3-dimetilamino-propil-819 122. 686 31 2,0 4,4 0,5 +220 + 180 + 158 16.b) benzil-646 483 2277 X 16,6 2,7 6,1 +36 +30 +31 21) 2-hidroxi-2-fenil-etil-676 250 2175 — . 3,2 3,8 0,8 +89 +92 +72 22) 2-hidroxi-3-piperidino-propil-697 168 550 72 3,4 8,1 0,4 + 154 + 121 + 110 Megjegyzések a táblázathoz: n.s. = nem szignifikáns x = tünetek csak a toxikus tartományban jelentkeznek; — = nem mértük. A Táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő: ES = extraszisztólás ritmuszavar; VT = ventrikuláris tachikardia; KM = kamralebegés. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A 10-bróm-ajma!inbó! illetve 10-bróm-izoajmalinból (Anet, Chakravarti, Robinson és Schütter: J. Chem. Soc. (1954) I. rész 1242) a példák szerint előállított kvaterner sókat az aldehid-bázisok felszabadítása után L-(+)borkősavval történő reagáltatással hidrogéntartaráttá alakítjuk. A nitrogén mentes alkilcso portot tartalmazó aldehid-bázisokat ekvimoláris mennyiségű borkősavval, míg a nitrogéntartalmú alkilcsoportot magukbanfoglaló aldehid-bázisokat a moláris mennyiség kétszeresének megfelelő borkősavval reagál tatjuk (kivéve a 10. és 22. példát, melyek szerint ekvimoláris mennyiségű borkősavat alkalmazunk). Az aldehid-bázis felszabadításának általános módszere A kvaterner sót (kb. 10 g) 200-300 ml vízben oldjuk, jéghűtés közben meglúgosítjuk, majd kb. ötszörös menynyiségű etilacetátta) (A, B és D-változat) vagy dietiléterrel (C-változat) extraháljuk. A hidrogéntartarát előállításának általános módszerei A-változat A megszárított etilacetátos oldatot bepároljuk, a maradékot kevés metanolban oldjuk, majd számított meny-25 nyiségű L-(+)-borkősav kb. 1 liter etilacetáttal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A kiváló hidrogén-tartarátot leszűrjük. 30 B-változat A szárított etilacetátos oldatot kb. 100 ml-re bepároijuk, majd vattán szűrjük és számított mennyiségű L-(+)-borkősav 100 ml acetonnal képezett oldatát cse- 35 pegtetjük be. A kiváló hidrogén-tartarátot szűrjük. C-változat 40 Az aldehid-bázis dietiléteres extraktumát szárítjuk és be pároljuk. A maradékot kevés acetonban felvesszük és számított mennyiségű L-(+)-borkősav acetonos oldatát csepegtetjük hozzá. A kiváló hidrogén-tartarátot szűrjük. 45 D-változat A szárított etilacetátos oldatot kb. 100 ml-re bepároljuk, vattán átszűrjük és számított mennyiségű L-(+)-bor- 50 kősav oldatába csepegtetjük (a borkősavas oldatot oly módon készítjük el, hogy a borkősavból acetonban forrón te ített oldatot készítünk, melyet 1 liter etilacetáttal hígítunk). A kiváló hidrogén-tartarátot szűrjük. Amennyiben a hidrogén-tartarát amorf csapadék alak- 55 jóban válik ki, az aldehid-bázist ismét felszabadítjuk és a hidrogén-tartarátot a fenti módszerrel újra lecsapjuk. A példákban megadott kitermelések bróm-ajmalinra ill bróm-izoajmalinra vonatkoznak. 00 ] 0-Bróm-ajmalin alkilezése 1. példa la) Nb-Metil-10-bróm-ajmalínium-jodid előállítása: 05 10 g 10-brcm-ajmalint és 8 ml metil-jodidot 350 ml 4
