184835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származék kristályos pentahidrátjának előállítására
1 184 835 ban, szobahőmérsékleten éjjelen ál állandó súlyig szárítjuk az így kapott termékeket. A különböző pH-értékeken lefolytatott eljárás útján kapott termékek hozamát és víztartalmát az alábbi táblázatban foglaltuk össze; a termékek proton-mágneses rezonanciaszínképe minden esetben hasonló volt az 1. példában megadotthoz. Táblázat pH-érték Hozam (m/m%) Víztartalom, % 3,2 18,8 13,6 3,4 52,8 13,65 3,8 82,8 13,35 4,2 72,0 13,95 4,7 21,0 13,7 4,8 8,8 13,85 Az alábbiakban a találmány szerint előállított új kristályos pentahidrátot hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módját és példaképpen) összetételét ismertetjük. A (6R, 7R)-7-[(Z)-2-{2-aminotiazo!-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino) - acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxi!át új kristályos pentahidrátja teljes mértékben mutatja az (I) képletű vegyület antibiotikus tulajdonságait és számos különféle patogén baktérium által embereken és állatokon okozott betegségek, mint a légzőrendszer és az urináris traktus fertőzései esetében jó eredménnyel alkalmazható terápiásán. Az új pentahidrátot az ember- és állatgyógyászatban a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk. Az ilyen gyógyszerkészítményeket az ismert és szokásos gyógyszerészeti eljárásokkal állíthatjuk elő az ilyenfajta készítményekben szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok és segédanyagok felhasználásával. Az új pentahidrátot hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények elsősorban injekciók alakjában állíthatók elő, a szokásos, ampullákba kiszerelt adagolási egységekben, vagy pedig tcbb adagnak megfelelő mennyiségű oldatot tartalmazó nagyobb edényekben, a szükséghez képest tartósítószerek hozzáadásával. Előállíthatok továbbá az új pentahidrátot tartalmazó gyógyszerkészítmények olajos vagy vizes szuszpenzíók, oldatok vagy emulziók alakjában, adott esetben a szokásos szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószerek hozzáadásával. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmények a hatóanyagot por alakban is tartalmazhatják; ilyen esetben a hatóanyagot valamely előre elkészített alkalmas vivőanyag, például pirogénmentes steril víz hozzáadásával alakítjuk közvetlenül felhasználás előtt a kívánt folyékony készítménnyé. Az ilyen por alakú készítmények előnyösen valamely erre alkalmas, nem-toxikus bázist is tartalmazhatnak a hatóanyag vízben való oldódásának megnövelése céljából és/vagy abból a célból, hogy biztosítsuk a vízzel történő folyékonnyá alakítás útján kapott készítmény fiziológiai szempontból elfogadható pH-értékét. A bázist adott esetben a por folyékony készítménnyé történő alakítása céljából előkészített vízhez is adhatjuk Bázisként ilyen célra például valamely szervetlen bázis, mint nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, trinátrium-orotofoszfát vagy nátrium szulfit, vagy pedig valamely szerves bázis, mint lizin, lizinacetát, trometamin, arginin vagy nátrium-glicinát alkalmazható. Az antibiotikum hatóanyagként alkalmazott pentahidrátja feldolgozható végbélkúp alakú készítményekké is; az ilyen készítmények a hatóanyagot például valamely szokásos végbélkúp-alapanyagban, mint kakaóvajban vagy más alkalmas güceridben eloszlatva tartalmazhatják. Szem és fül gyógykezelésére szolgáló készítmények kapszulákban, folyékony vagy félfolyékony alakban, vagy pedig cseppek alakjában is elkészíthetők. Az állatgyógyászati készítmények előállíthatok például intramammális készítmények alakjában, akár a hatóanyagot gyorsan felszabadító, akár késleltetetten felszabadító gyógyszer-alap felhasználásával. A találmány szerinti új pentahidrátot hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények ezt a hatóanyagot 0,1 %-ot meghaladó, célszerűen 0,1-99 % mennyiségi arányban tartalmazhatják; az adott esetben célszerű hatóanyag-koncentráció a készítmény szándékolt beadási módjától is függ. Ha az ilyen gyógyszerkészítményeket adagolási egységekként készítjük el, akkor 1-1 adagolási egység előnyösen 50-1500 mg hatóanyagot tartalmazhat, Felnőtt személyek gyógykezelése esetén a napi adag - a beadás módjától és gyakoriságától, valamint a betegség természetétől és a beteg állapotától is függően előnyösen 500 mg és 6000 mg között lehet; felnőtt betegek intravénás vagy intramuszkuláris úton történő gyógykezelése esetén általában 1000 mg és 3000 mg közötti napi adag kielégítő lehet. Pseudomonas-fertőzések kezelése esetén általában ennél nagyobb napi adagok alkalmazása is szükséges lehet. A találmány szerinti hatóanyagot más gyógyászati hatású vegyületekkel, különösen más antibiotikumokkal, mint különféle penicillinekkel vagy más cefalosporinokkal kombináltan is alkalmazhatjuk a gyógyszerkészítményekben. A találmány szerinti új hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények összetétele és elkészítési módja például a következő lehet: A) példa: injekciós készítmény Összetétel ampullánként: (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxi -prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l - piridinium-metil)-cef-3- -em-4-karboxilát-pentahidrát 582 mg nátrium-karbonát (vízmentes) 58 mg Elkészítési mód: A hatóanyag-pentahidrátot összekeverjük a vízmentes nátrium-karbonáttal és megfelelő méretű üvegcsébe töltjük. Az edény légterét nitrogén-gázárammal átöblítjük és az edényt lezárjuk. Beadás előtt az edényben levő hatóanyagot 2 ml injekció céljaira alkalmas vízzel oldatba visszük. B) példa: injekció iker-csomagolásban a) Steril (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ií)-2-(karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l-piridimum-meti!)-cef-3-cm-4-ki!rboxilál-pcntahidrálol aszeptikus körülmények között, steril nitrogén-légkörben üveg-edénykékbe adagolunk oly módon, hogy egy-egy edényke 500 mg vízmentes cefalosporin-antibiotikumnak megfelelő mennyiségű pentahidrátot tartalmazzon. Ezután az 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
