184835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származék kristályos pentahidrátjának előállítására
1 184 835 17. példa 2 14, példa A 13. példában leírt módon járunk el, de azzal az eltéréssel, hogy a kapott kristály-szuszpenziót 40 °C hőmérsékleten történő 1 órai keverés után 1 óra alatt 25 °C hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 5 °C-ra hűtjük és 1 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük, 40 ml jéghideg vízzel, majd 40 ml acetonnal mossuk és légáramban, szobahőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 6,9 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek víztartalma 14,3 %; r hasonló az 1. példa szerintihez. 15. példa 2,0 kg fent leírt módon előállított bisz-hidrokloridot 5 liter frissen desztillált vízben oldunk és az oldatot körülbelül 4,8 liter 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 6 pH-értékre állítjuk be, miközben az oldatot 14- 15 °C hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott nátriumsó-oldatot azután egy 0,22 pm pórus-méretű membrán-szűrőn történő szűréssel sterilizáljuk; 0,5 liter frissen desztillált vízzel utánamossuk. Az ezután következő műveleteket aszeptikus körülmények között végezzük. A szűrlet pH-értékét körülbelül 1,2 liter 2 n sósavoldat hozzáadásával 3,75-re állítjuk be, majd 20 mg steril cím szerinti vegyülettel beoltjuk és 14-15 °C hőmérsékleten a kristályosodás bekövetkezéséig keverjük. Az elegyet ezután 5 C hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk (keverés nélkül), majd a pH-értéket a szükséghez képest 3,75-re állítjuk vissza. A kapott cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük (rostmentes nylon-szűrőn át) és a szűrőn maradt terméket körülbelül 5,5 liter injekciók céljaira alkalmas jéghideg vízzel, majd körülbelül 5,5 liter steril acetonnal mossuk. A kapott terméket steril szűrt nitrogén-gázáramban szárítjuk, mindaddig, míg az acetontartalom 0,2 % alá nem csökken. Ily módon 1,48 kg steril cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek víztartalma 14,55 %; r hasonló az 1. példa szerintihez. 16. példa 5 g fent leírt módon előállított bisz-hidrokloridot desztillált víz és aceton különböző arányú elegyeiben (5 %-tól 60 %-ig menő aceton-tartalommal) oldunk; az 5 g bisz-hidrokloridot 20 ml összmennyiségű elegyben oldjuk. A kapott oldatokat 15 °C hőmérsékletre hűtjük, a pH-értéket 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása útján 3,5-re állítjuk be és közvetlenül ezután 0,015 g autentikus cím szerinti vegyülettel beoltjuk. Az elegyet 21-23 °C hőmérsékleten, keverés nélkül 90 percig állni hagyjuk, majd keverés közben lehűtjük 12 °C-ra és a pH- értéket 3,5-re állítjuk vissza. További 1 óra hosszat 5 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd a szilárd terméket 25 ml 5 °C hőmérsékletű vízzel, azután 25 ml acetonnal mossuk és légáramban, szobahőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. A cím szerinti terméket vizet, izopropanolt, tetrahidrofuránt, dioxánt, dietil-étert, illetőleg etil-acetátot tartalmazó vízből történő kristályosítással is előállíthatjuk a fent leírt módon a bisz-hidrokloridból. 5—5 g bisz-hidrokloridot - amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő - 20-20 ml desztillált vízben oldunk és a kapott oldatok hőmérsékletét élénk keverés közben 15 °C-ra csökkentjük. Az oldatok pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldat cseppenként történő hozzáadásával az alábbi táblázatban megadott értékekre állítjuk be. Ezután az oldatokat az autentikus cím szerinti vegyület 0. 015 g mennyiségeivel beoltjuk és az elegyeket 90 percig szobahőmérsékleten, keverés nélkül állni hagyjuk. Ezután 5 °C-ra hűtjük az elegyeket keverés közben a pH-értéket a kezdeti értékre állítjuk vissza, majd keverés nélkül, 5 °C hőmérsékleten további 1 óra hosszat állni hagyjuk az elegyeket. A képződött cím szerinti vegyületet szívószűrőn leszűrjük és mindegyik esetben 25 ml 5 °C hőmérsékletű vízzel, majd 25 ml acetonnal mossuk és légáramban, szobahőmérsékleten állandó súlyig szárítjuk. A különböző pH-értékeken lefolytatott kristályosítás útján kapott termékek hozamát és víztartalmát az alábbi táblázatban foglaltuk össze; a termékek proton-mágneses rezonancia-színképe minden esetben hasonló volt az 1. példában megadotthoz. Táblázat pH-érték Hozam (m/m%) Víztartalom, % 2,7 13,2 14,15 2,9 65,8 13,95 3,2 81,6 13,95 3,6 80 14,05 3,8 77,8 14,1 4,1 57,6 14,2 4,35 15,8 14,2 18. példa 5 -5 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxilát-bisz-hidrokloridot - amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő — 10—10 ml desztillált vízben oldunk és a kapott oldatokat élénk keverés közben 7 °C hőmérsékletre hűtjük le. Az így lehűtött oldatok pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldat cseppenként történő hozzáadása útján 6-ra állítjuk be, majd az így kapott nátriumsó-oldatokat keverés nélkül 10 percig állni hagyjuk. Ezután az egyes oldatokat különböző, előre meghatározott és az alábbi táblázatban felsorolt pH-értékekre állítjuk be 2 n kénsavoldat cseppenként történő hozzáadása útján, majd közvetlenül ezután az összes oldatokat kíilön-külön beoltjuk 0,015 g (6R, 7R)-7 [(Z)-2-(2-amino - íiazol4-il)-2-(2-karboxi - prop-2-oxi-imino)-acetamido] -3 - (l-piridinium-metil)-cef-3-em4- -kirboxilát-pentahidráttal és az így beoltott oldatokat szubahőmérsékleten, keverés nélkül 40 percig állni hagyjuk, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük le mindegyik elegyet keverés közben és a pH-értéket visszaállítjuk az eredeti értékre, majd 5 °C hőmérsékleten keverés nélkül további 2 óra hosszat állni hagyjuk őket. A kivált terméket leszívatással történő szűrés útján elkülönítjük és 25- 25 ml 5 °C hőmérsékletű desztillált vízzel és ezt követően 25 ml acetonnal mossuk, azután pedig légáram-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
