184835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származék kristályos pentahidrátjának előállítására
1 184 835 2 jéghideg vízzel, majd 50 ml acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten, levegőn 2 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 8,01 g kristályos cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek víztartalma 14,1 %; r hasonló az 1. példa szerintihez. S. példa 20 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(i-piridinium-metii)-cef-3-em4-kaiboxilát-bisz-hidrokIoridot — amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő - 50 ml desztillált vízben oldunk és keverés közben körülbelül 40 ml 2 n nátrium-hidroxid-oidatot adunk hozzá, 6 pH-érték eléréséig. Az így kapott nátriumsó-oldathoz 20 mg nátrium-ditionitot adunk és az oldatot 20 °C hőmérsékletre hűtjük. Keverés közben 5 n kénsavoldatot adunk hozzá 3,8 pH-érték eléréséig. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten másfél óra hosszat állni hagyjuk, majd 10 JC-rá hűtjük le, a kivált cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük, 60 ml jéghideg vízzel, majd 60 mi acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten légáramban megszárítjuk. Ily módon 16,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek víztartalma 14,2 %; r hasonló az 1. példa szerintihez. 9. példa 10 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-anűnotiazol-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino) -acetamido]-3-(í -piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxi!át-bisz-hidrokloridot - amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő - 20 m! jéghideg desztillált vízben oldunk, majd az oldat pH-értékét körülbelül 24 ml 2 n kálium-hidroxid-oldat hozzáadásával 6-ra állítjuk be. Az így kapott káliumsó-oldatot 1 g ,,Hyflo Super-Cer szűrőanyag rétegén keresztül történő szűréssel derítjük és 10 ml vízzel utánamossuk. A mosófolyadékkal egyesített szürletet körülbelül 8 ml 2 n kénsavoldat hozzáadása után 3,5 pH-értékre savanyítjuk, majd 0,05 g cím szerinti vegyülettel oltjuk be. Az oldatot kristályosítás céljából 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd a pH-értéket visszaállítjuk 3,5-re és a kristály-szuszpenziót 5 °C hőmérsékletre hűtjük. A terméket szűréssel elkülönítjük, 40 ml jéghideg vízzel, majd 40 ml acetonnal mossuk és légáramban, szobahőmérsékleten megszántjuk. Ily módon 7,84 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek víztartalma 14,2 %; r hasonló az 1, példa szerintihez. 10. példa 10 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxí-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxiIát-bisz-hidrokloridot - amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő - 20 mi jéghideg desztillált vízben oldunk és az oldat pH-értékét körülbelül 24 ml 2 n ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,2-re állítjuk be. Az így kapott ammóniumsó-oldatot szűréssel derítjük és a szűrletet a 9. példában leírt módon 2 n kéns3voldattal kezeljük. Ily módon 5,93 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek víztartalma 14,2 %; r hasonló az 1. példa szerintihez. 11. példa 10 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l-píridinium-metil)-ccf-3-em4-karboxilát-bisz-hidrokloridot — amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő - 40 ml jéghideg desztillált vízben oldunk, majd az oldat pH-értékét 6, >5 mi trietil-amin cseppenkéntí hozzáadásával 6,5-re állítjuk be. Az így kapott trietil-amino-oldatot a 9. példában leírt módon szűréssel derítjük és a szűrlet pH-értékét körülbelül 8 ml 2 n sósavoldat hozzáadásával 3,5-re állítjuk be. A kapott terméket az előző példában leírt módon elkülönítjük; 7,13 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek víztartalma 14,1 %; r hasonló az 1. példa szerintihez. 12. példa 10 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-(2-karboxi prop-2-oxí-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát-bisz-hidrokloridot - amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő - 20 ml jéghideg desztillált vízben oldunk és az oldat pH-értékét körülbelül 24 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat cseppenként történő hozzáadása útján 6-ra állítjuk be. A kapott nátriumsó-oldatot 1 g ,,Hyflo Super-Cel” szűrőanyag rétegén keresztül történő szűréssel derítjük és 10 mi vízzel utánamossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet -2 C-ra liiítjük és körülbelül 8 ml 2 n kénsavoldat hozzáadásával 3,5 pH-értékre savanyítjuk. Az oldatot a cím szerinti vegyület kristályaival beoltjuk és 0 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A kapott cim szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük, 40 ml jéghideg vízzel, majd 40 ml acetonnal mossuk és légáramban, szobahőmérsékleten megszárítjuk. A kapott 7,84 g cím szerinti termék víztartalma 14,2 %;t hasonló az 1. példa szerintihez. 13. példa 10 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2<2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát-bisz-hidrokloridot — amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő — 20 ml jéghideg desztillált vízben oldunk és az oldat pH-értékét körülbelül 24 mi 2 n nátrium-hidroxid-oldat cseppenként történő hozzáadása útján 6-ra állítjuk be. Az így kapott nátríumsó-oldatot 1 g „Hyflo Super Cel” szűrőanyag rétegén keresztül történő szűréssel derítjük és 10 ml vízzel utánamossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet 39 C-ra melegítjük és körülbelül 8 ml 2 n kénsavoldat hozzáadásával 3,5 pH-értékre savanyítjuk. Az elegyet 50 mg cim szerinti vegyülettel oltjuk be, majd kristályosítás céljából 40 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük és ezután a pH-értékét 3,5-re állítjuk vissza. A kristüly-szuszpenziót leszűrjük és a kapott terméket 40 ml jéghideg vízzel és 40 ml acetonnal mossuk, majd szobahőmérsékleten, légáramban megszárítjuk. Ily módon 2,11 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek víztartalma 14,1 %; r hasonló az 1. példa szerintihez. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
