184835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származék kristályos pentahidrátjának előállítására
1 184 835 2-oldatot adunk hozzá 3,5 pH-érték eléréséig. A kapott tiszta oldatot szobahőmérsékleten 1/2 óra hosszat állni hagyjuk kristályosítás céljából; a pH-értéket ammónium-hidroxid-oldattal 3,8-re állítjuk bé és a szuszpenziót további 1 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A kikristályosodott cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük, 10 ml lehűtött vízzel, majd acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten, vákuumban 3 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 1,54 g kristályos szilárd terméket kapunk. Xmax (pH = 6 pufferoldatban): 257 nm (Ej^ = 356); r (D20 + TFA): egyezik az 1. példa szerintivel; pmax (nujol): lásd az ábrán; víztartalom (Karl Fischer szerint): 13,8 %; visszamaradó klórtartalom: 0,1 % alatt. Elemzési adatok a €22^2^0782.5H20 képlet alapján: számított értékek: C 41,5 %, H 5,05 %, N 13,2 %, H20 14,1%; talált értékek: C 41,5 %, H 4,73 %, N 13,17 %, H20 13,8%. Meghatároztuk a termék Debye-Scherrer por-diffrakciós röntgen-diagramját is; az eredmények megegyeznek a fentebb megadottakkal. 3. példa 2,0 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2- -karboxi-prop -2 -oxi-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát-bisz-hidrokloridot — amelyet a fent leírt módon állítottunk elő - 6 ml desztillált vízben oidunk és keverés közben lassan 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá 3,8 pH-érték eléréséig. A kristályosítást a fentebb leírt módon folytatjuk le; eközben a pH-érték 4,5-re emelkedik, ezt néhány csepp 2 n sósavoldat hozzáadásával 3,8-re állítjuk vissza. A kapott szuszpenziót jéggel hűtjük, majd a cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük, 10 ml jeges vízzel, majd acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten, levegőn 2 óra hosszat szárítjuk; ily módon 1,56 g kristályos terméket kapunk. Xmax (pH = 6 pufferoldatban): 257 nm (Ej^ = 354); r (D20 + TFA); megegyezik az 1. példa szerintivel; víztartalom (Karl Fischer szerint): 14,4 %; visszamaradó klórtartalom: 0,1 % alatt. 4. példa 4,0 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-(2- -karboxi-prop-2-oxi-imino) -acetamido]-3-(l -piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát-bisz-hidrokloridot - amelyet a fent leírt módon állítottunk elő - 14 ml desztillált vízben oldunk és keverés közben 13 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és ezzel a pH-értéket 3,8-ra állítjuk be. A termék gyorsan kristályosodik; a kapott szuszpenziót jéggel hűtjük. A cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük, 20 ml jéghideg vízzel, majd acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten, levegőn 2 óra hosszat szárítjuk; ily módon 3,1 g kristályos terméket kapunk. Xnax (pH- = 6 puffer oldatban): 257 nm (Ej^ = 358), 241 nm (Ej®m = 322), 290 nm (E}*, = 157); víztartalom (Karl Fischer szerint): 13,9 %; v,rax (nujol): hasonló az 1. példa szerintihez. 5. példa 10 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amifiotiazol4-il)-2-(2--karboxi-prop -2 -oxi-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-rr.etil)-cef-3-em4-karboxilát-hidroszulfátot - amelyet a fentebb leírt előállítási eljárás a) bekezdése szerint állítottunk elő — 20 ml vízben oldunk és az oldatot keverés közben 15 °C hőmérsékletre hűtjük. További keverés közben 0,88 fs. ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá 3,75 j>H-érték eléréséig, miközben az elegy hőmérséklete 25 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet a cím szerinti vegyület kristályaival oitjuk be és az elegyet 16 óra hosszat 0 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A kapott kristály -szuszpenzíó pH-értékét kevés ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával 3,75-re állítjuk vissza, majd a kristályos terméket leszűrjük, 15-15 ml hideg vízzel kétszer, majd 50 ml acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten, levegőn 6 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 3,8 g cím szerinti pentahidrátot kapunk, amelynek víztartalma 14,2%; r hasonló az 1. példa szerintihez. 6. példa 9,4 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminótiazol4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxiiát-hidroszulfátot - amelyet a fentebb leírt előállítási eljárás b) bekezdése szerint állítottunk elő - 19 ml vízben oldunk, néhány csepp 0,88 fs. ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával. Az oldatot keverés közben 15 °C hőmérsékletre hűtjük és további ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával 3,75 pH-értékre állítjuk be, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 25 °C-ra emelkedik. Az elegyet a cím szerinti vegyület néhány kristályával beoltjuk és 0 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott kristály-szuszpenzió pH-értékét néhány csepp 2 n kénsavoldat hozzáadásával 3,75-re állítjuk vissza, majd a kapott kristályos terméket leszűrjük, 15—15 ml jéghideg vízzel kétszer, majd 50 ml acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten, levegőn 6 óra hosszat szárítjuk. 5,6 g cím szerinti pentahidrátot kapunk, amelynek víztartalma 14,0 %; t hasonló az 1. példa szerintihez. 7. példa 10 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido] -3-( 1 -piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát-bisz-hidrokloridot 40 ml desztillált vízben oldunk és keverés közben 20 ml 2 n nátrium-ludroxid-oldatot adunk hozzá és ezzel a pH-értéket 6-ra állítjuk be. Az így kapott nátriumsó-oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd szűréssel derítjük. A szűrlethez keverés közben 7 ml 2 n sósavoldatot adunk és ezzel a pH-értéket 3,8-re állítjuk be. A kapott szuszpenziót hűtőszekrényben 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, 50 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
