184835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származék kristályos pentahidrátjának előállítására

1

184 8: ;

2

tíl-formamid-szolváthoz keverés közben 84 ml hangyasavat adunk, miközben a reakcíőelegy hőmérsékletét vízzel történő hűtéssel 28 °C alatt tartjuk. A kapott oldatot 20 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben, 5 perc alatt 17,0 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd a kivált trifenil-metanolt kiszűrjük a reakcióelegyből. A szűrletet keverés közben beleöntjük 800 ml acetonba. A trifenil-metanolt 7-7 ml hangyasavval háromszor mossuk és az egyesített mosófolyadékot hozzáadjuk a fenti szűrlet-aceton elegyhez. A kapott szuszpenziót

1,25 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A kapott kristályos szilárd terméket acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Ily módon 20,2 g cím szerinti bisz-hidrokloridot kapunk, amelynek talált klórtartalma 11,0 %; a C22H24N607S2C12 képlet alapján számított klórtartalom: 11,5 %. Amax (pH = 6 foszfát-puffé’•oldatban):

257 nm (E/%, = 347), Aillf 240 nm-nél (E{*m = 310) és 290 nm-nél (Ej*, = 150).

2. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-íl)-2-(2-karboxi-prop -2 -oxi-imino)-acetamido] -3 -{1-piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxilát-hidroszulfáí előállítása

a) 80 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-trií.ilamino-tiazol-4-il)-2- -(2-terc-butoxí - karbonil - prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxiíát N,N-dimetil-formamid-szolváthoz keverés közben 150 ml 98— 100 %-os hangyasavat adunk és az elegyet 15 °C hőmérsékletre hűtve addig keverjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldathoz azután 12,6 ml vizet és 12,6 ml tömény kénsavat adunk, miközben az elegy hőmérséklete 25 °C-ig emelkedik; a keverést ezen a hőmérsékleten további 5 óra hosszat folytatjuk.

A kapott szuszpenziót leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot több adagban összesen 46 ml 98-100 %■ os hangyasavval mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet 200 ml izopropanoilal hígítjuk és a kapott oldatot keverés közben, 20 perc alatt belecsepegtetjük 1400 ml izopropanolba. A kapott szuszpenzióhoz 400 ml izopropil-étert adunk és a keverést további 10 percig folytatjuk, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 200-200 ml izopropanoilal háromszor mossuk, majd vákuumban, 40 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 51,02 g cím szerinti vegyületet kapunk, krémszínű szilárd termék alakjában; víztartalom: 4,2 %, talált kéntartalom 15,2 %; a C22H22N607S2 ,H2S04.2H20 képlet alapján számított víztartalom 5,3 %, kéntartalom 14,13 %.

b) A fenti a) szakaszban leírt módon kapott terméket 10 ml metanolban, gyenge mozgatás közben melegítjük. A szuszpenziót 2 óra hosszat szabahőmérsékleten, majd 30 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, a kivált szilárd anyagot szűréssé! elkülönítjük, hideg metanollal mossuk, és vákuumban, 40 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 0,9 g cím szerinti terméket kapunk.

Elemzési adatok a C22H22N607S2.H2S04.2H20 képlet alapján:

számított értékek: C 38,8 %, H 4,15 %, N 12,34 %, S 14,13%;

talált értékek: C 38,53 %, H 3,70 %, N 12,36 %,

S 14,1 %;

számított víztartalom: 5,3 %; talált víztartalom: 4,5 %. Amax (pH — 6,0 foszfát pufferoldatban): 257 nm

(Ej cm = 325)’ 241 nm (Ell = 292)> 289 nm (E! cm = = 144).

T (trifluor-ecetsavban): 0,90 (d, J = 6 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 1 H), 1,80 (t, J = 7 Hz, 2 H) (piridil-Ä), 1,40 (d, J = 7 Hz, 1 H; -N//CO), 2,60 (s, 1H; tiazolil—//),

3.72 és 4,50 (ABq, J = 14 Hz, 2 H; -C//2N<), 3,84 (m, 1 H; 1- if), 4,54 (d, J = 5 Hz, 1 H; 6-íf), 6,06 és 6,54 (ABq, J = 18 Hz, 2 H;2-/7), 8,20(s, 6 H; ^=C(C//3)2).

Az alább következő példák a (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2- -aminoíiazol-4-il) -2 -(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)- acetamido]-3-(l-píridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxi!át-pentnhidrát előállítási eljárásának különböző változatait szemléltetik közelebbről.

1. példa

2,56 g fenti módon előállított bisz-hidrokloridot 8 ml desztillált vízben oldunk, az oldatot 2-3 percig keverjük, míg ki nem tisztul, majd 1,0 ml 98 %-os hangyasavat adunk hozzá. Ezt az elegyet 4 ml „Amberlite L. A. 2” folyékony anioncserélő gyanta 8 ml díizopropil-éterrel készített oldatának hozzáadásával keverjük, majd az elegyet leülepedni és szétválni hagyjuk. A vizes réteget elkülönítjük és 5—5 ml diizopropíl-éterrel kétszer mossuk, a gyanta-réteget 5 ml desztillált vízzel mossuk, majd ezt a vizes fázist a fenti módon kapott két diizopropil-éteres kivonattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és a formiát-sót tartalmazó, körülbelül 2,4 pH-értékű vizes oldathoz keverés közben 8—10 csepp ammónium-hidroxid-oldatot adunk 3,7 pH-érték eléréséig. A kapott tiszta oldatot lassú kristályosítás céljából szobahőmérsékleten 1 óra hosszat, majd éjjelen át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk.

A kapott cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük 6-6 ml lehűtött desztillált vízzel kétszer, majd 10— 10 ml acetonnal kétszer mossuk, azután levegőn, szobahőmérsékleten 2 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 2,0 g kristályos szilárd terméket kapunk.

Amax (pH — 6 pufferoldatban) 257 nmfEj^ = 348);

t (D20 + TFA) 0,98, 1,36 és 1,84 (piridinium protonok). 2,80 (tiazol),4,05 (C7-H),4,15 és 4,58 (—CH2—),

4,64 (C6-H), 6,21 és 6,67 (C2-H) és 8,40 (>(CH3)2); '■'max (nujol): 1760 (béta-laktám), 1710(-CÖOH), 1645 és 1538 (-CONH) és 1620 (-C02~); víztartalom (Karl Fischer szerint): 13,6 %; visszamaradó klórtartalom: 0,1 %.

Elméleti víztartalom a C22H22N607S2.5H20 képlet alapján: 14,1 %.

2. példa

2,0 g (6R, 7 R)-7 -[(Z)-2-(2 -aminotiazol-4-il)-2-(2- -karboxi-prop -2 -oxi-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxilát-bisz-hirdokIoridot - amelyet a fent leírt módon állítottunk elő - 12 ml desztillált vízben oldunk és keverés közben ammónium-hidroxíd-5

10

'>5

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4