184831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metoxi-16-metil-prosztaglandin-E-1-származékok előállítására
1 184 83i ? arányú elegyet használjuk. Ily módon 5 g 9a-acetoxí l6-- meíoxi - 16 - met il - 15 - oxo - 1 la - j(tefaMdro • 1H-pirán-2-il)-oxi]-proszt-13(E)-én-l-sav-metil-észtert kapunk, ahol a 16-os szénatom abszolút konfigurációja R vagy S. NMR-spektrum Ct>Ci3): 088, 1,1-3,0, 1,25, 2,06, 3,23, 3,3-4,8, 3,72, 5,20, 6,8-7,]. C) 13,5 g natrium-borhidrid 400 ml metanollal készült oldatához -20 °C hőmérsékleten hozzácsepegíetjüfc 5 g (0,0093 mól), a B) lépésben leírt módon nyert 9a acetoxM6-metoxi-16-metU-15-oxo-l la [(tetra hidro-lH-pirán-2-il)-oxi]-proszt-13(E)-én-l-sav-metil-észter oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át -20 °C hőmérsékleten tartjuk, majd telített, vizes nátrium-dihidrogén-foszfátoldatba öntjük, és az elegyet dietiléterrel kirázzuk. A dtetiléteres részt na'trium-szulfa'ton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék a Sa-acetoxi-15-- hidroxi - 16 - rnetoxi - 16 - metii - lk - [(tetrahidro-lH-pirán-2-i!)-oxij-proszt-13(E)-én-l-sav-meíil-észternek a 15-ös szénatom szerinti két izomerjének keveréke. Ezen izomereket úgy választjuk el, hogy a kromatografáló oszlopot először petroléíer és dietiléter 8:2 térfogat arányú elegyével eluáljiA, majd utána petroléter és dietiléter 6:4 térfogat arányú elegyével. Az elsőként eluált termék (2,05 g tiszta termék, ez a kevésbé poláros izomer) NMR-spektruma (CDC13): 0,90, 1,13, 1,1 — 2,9, 2,07, 3,28, 2,5-4,3, 3,73, 4,67, 5,20, 5,7-5,9. A másodikként eiuáit termék (2,1 g tiszta termék, ez a polárosabb izomer) NMR-spektruma (CDCla): 0,93, 1,07, 1,1-2,9, 2,07, 3,28, 3,2-4,2 3,72, 4,67, 5,20,5,7-5,9. Az ily módon nyert két termékben a 16-os szénatom abszolút konfigurációja azonos (R vagy S), a 15-ös szénatom konfigurációja pedig egymással ellentétes. így e termékek a következő izomer párok lehetnek: (15--R, 16—R) és (15—S, 16-R), vagy (15-R, 16--S)és(]5--S, 16—S). Az ez után elvégzett kémiai átalakítások, amelyek az I általános képletű termékekhez vezetnek, nem változtatják meg a 15-ös és 16-os szénatom sztereokémiáját. D) A 9a-acetoxi-15-hidroxi-16-metoxi-16-metil-lla- [(tetrahidro - 1H - pirán - 2 - il) - oxi] - proszt - 13(E)-én-l-sav-metil-észter polárosabb izomerjét (2,1 g), amelyet a C) lépésben leírt módon eljárva állítunk elő, feloldjuk 150 ml vízmentes benzolban. Lehűtés után az oldathoz hozzáadunk 1,3 ml (0,9142 mól) 2,3-dihidro-piránt, majd 75 mg p-toluoJ-szulfonsav 40 ml vízmentes benzollal készült oldatát, a reakcióelegyet negyedórán át állni hagyjuk, majd vizes nátrium-hidiogén-karbonát-oldatra öntjük. A benzolos részt elválasztjuk, nátrium szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromaíografálva tisztítjuk, eluensként petroléter és dietiiáter 7:2 térfogat arányú elegyéí használjuk. Ily módon 2,1 g 9a-acetoxi-16-metoxi-16-metil- 11a,15 - bisz[(tetrahidro - 1H - pirán - 2 - il) - oxi]-proszt-13(E)-én-l-sav-metil-észtert kapunk, amelyben a 15-ös és 16-os szénatom konfigurációja megfelel a fenti C) lépésben leírt négy lehetséges kombináció egyikének. NMR-spektrum (CDC13): 0,92. 1,12, 1.15, 1,1-3,0, 2,07, 3,25, 3,32, 3,2-4,2, 3,70, 4,5-5,2, 5,3-5,6. A fenti módon nyert terméket feloldjuk 200 ml víz mentes metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 2,1 g vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített, vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük, és a vizes elegye! dietiléterrel kirázzuk. A dietiléteres részt nátrium-szulfáton megszárítjuk es az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,95 g tiszta 9ft -hidroxi- 16-metoxM6-metil-l la,15-bisz[(tetrahkiro- 1H-pírán-2 il)-oxi]-proszt-13(E)-én-í-sav-metíl-észtert kapunk. NMR-spektrum (CDCi3): 0,92, 1,0-2,9, 1,10, 1,13, 3,25, 3,32, 3,2-4,4, 4,6-5,0, 5,4-5,9. E) 6,38 g celit, 7,25 g Collíns-reagens (piridin és króm-trioxid komplexe), 1,95 g 9cv-hidr>xi-16-metoxi - 16 - metii - 11a,15 - bisz((tetrahidro - 1H - pirán - 2 - -il)-oxi]-proszt-í3(E)-én-l-sav-metil-észter és 180 mi diklór-metán elegyét körülbelül egy órán át szobahőmérsékleten kivetjük. Utána az ekgyet 1200 ml dietiiéterbe öntjük és celitrétegen átszűrjük. A szűrletet aktív szénnel derítjük, és az oldószert ledesztilláljuk Ily módon 1,77 g 16-metoxi-16-metiÍ-9-oxo-l la-15-bisz- [(tetrahidro - IH - pirán - 2 - ii) - oxi] - proszt - 13(E)-én-1 -sav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 0,93, 1,0—2,9, 1,12, 1,15, 3,1-4,9, 3,25, 3,32, 3,70, 5,4-5,8. F) Az E) lépésben leírt módon eljárva nyert terméket (1,77 g) ecetsav, víz és tetrahidro-furán 19:11:3 térfogat arányú elegvében (100 ml) szuszpendáljuk Az elegyet 2 órán át 45 °C hőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 7,2-re állítjuk. Ezután a vizes elegyet dietü-éterrel kirázzuk, ritajd a dietil-étert ledesztilláljuk; ily módon 1,19 g nyersterméket kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítunk, eluensként dietil-étert használunk. Ily módon 780 mg tiszta lla,25-dihidroxild-rrietoxi-16-metil-9-oxoproszt-13(E)-én-l-sav-metíl-észtert kapunk, ahol a 15-ös és 16-os szénatom abszolút konfigurációja röntgen analízis alapján (15-R, 16—R). A termék jellemzői: la}D0 ~ -50,3° (C = 0,96, kloroform) Perkin Elmer 241 típusú polariméteren mérve. NMR-spektrum(CDClj): 0,92, 1,1—1,7, 1,11, 1,9-2,8, 2,29, 3,1-3,3, 3,24, 3,63, 4,07, 4,12, 5,69. A termék egységes, op.: 40—48 °C, egységességét differenciális kalorímetriás méréssel ellenőrizzük. G) Mindenben a fenti D), E) és F) lépésben leirt módon eljárva, és a C) lépésben leírt módon nyert 9a-acetoxi - 15 - hidroxi - 16 - rnetoxi - 16 - metii - lia-[(tetrahidro - 1H - pirán - 2 - il) - oxi] - proszt - 13(E)-én-1-sav-metil-észter kevésbé poláros izomerjéből kiindulva 380 mg olyan lla,15-dihidroxi-16-metoxi-16-metil-9-oxo-proszt-13(E)-én-l-sav-metil-észtert ka-5 10 ! b 20 20 30 35 40 45 50 55 00 65 6
