184831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metoxi-16-metil-prosztaglandin-E-1-származékok előállítására
1 184 83 J 2 punk, ahol a 16-os szénatom abszolút konfigurációja megegyezik az F) lépésben leírt módon nyert tennék 16-os szénatomjának abszolút konfigurációjával, de a 15-ös szénatom abszolút konfigurációja ellentétes az említett vegyület 15-ös szénatomjának abszolút konfigurációjával. A termék jellemzői: [“Id ” — 79,6° (C = 1 %, kloroform). NMR-spektrum (CDC13): 0,92, 1,1-1,7, 1,17, 1,9-2,8, 2,29, 3,26, 3,69,4,10,4,17,5,75. 2. példa 1 la, 15-dihidroxi- ló-metoxi-16-metü-9-oxo-proszt-13(E) én-!-sav-metil-észíer (15—R, 16—S) és (15—S, 16-S) vagy (15-R, 16--R) és (35-S, 16-R). Lényegében az 1. példában leírt módon eljárva, de az első példa A) lépésben leírt foszfonát-reagens optikai antipódjábó! kiindulva ja)^ = —41,3° (c = 1 %, kloroform), az I általános képletű .1 la,15-dlhidroxi-16-meíoxi -16- met il - 9 - oxo - proszt - 13(E) - én - 1 - savmetil-észter másik két lehetséges izomeijéhez jutunk. Ezen két izomerben a 16-os szénatom abszolút konfigurációja egymással megegyezik, és ellentétes az i. példában leírt módon eljárva nyert két izomer 16-os szénatomjának konfigurációjával, továbbá e két izomerben a 15-ös szénatom abszolút konfigurációja egymással ellentétes a) Mindenben az 1. példa A) lépésében leírt módon eljárva, 5 g (0,0188 mól) 3-metoxi-3-metil-2-oxo-heptil-foszfonsav-dimetil-észtert [a]2p= —41,3° (c -• 1 %, kloroform) 2,5 g (0,0080 mól) 7-(5a-acetoxi-2/l-formil-3a-hidroxi-ciklopent-la-il)-heptánsav-metil-észterrel kondenzálunk, majd ezután az 1. példa B) és C) lépésben leírt módon eljárva 2.65 g nyersterméket kapunk, amely a 9a - acetoxi - 15 - hidroxi - 16 - metoxi - 16 - metil - 1 la-[(tetrahidro - 1H - pirán - 2 - i!) - oxi] - proszt - 13(E)-én-1 -sav-meíil-észternek a 15-ös szénatom szerinti két izomerjének keveréke. NMR-spektrum (CDC13): 0,91, 1,0-2,6, 1,06, 1,07, 1,13,1,14,2,06, 2,29, 3,22, 3,24, 3,3-4,2, 3,68, 4,5-4,6,5,13,5,5-5,7. b) A 15-ös szénatom szerinti két izomer keverékét (2,65 g) a következőképpen hidrolizáljuk: a keveréket ccetsav, víz és tetrahidro-fután 19:11:3 térfogat arányú elegyével (78 ml) másfél órán át 45 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és dietil-éterrel kirázzuk. A dietilétert ledesztilláljuk, és ily módon 2,55 g nyersterméket kapunk, amely a 9a-acetoxi-l la,15-dihídroxi-16-metoxi-16-metil-proszt-l3(E)-én-l-sav-nietii-észternek a 15-ös szénatom szerinti két izomerjének a keveréke. A tiszta izomereket úgy kapjuk, hogy a keveréket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként dietilétert használunk. Elsőként a kevésbé poláros izomert eluáljuk (súlya: 860 mg), amelynek jellemezői: [a]p -- 4-17,3° (c = 0,95 %, kloroform). NMR-spektrum (CDC13): 0,92, 1,05, 1,1-2,6, 2,07, 2.29, 3,23 3,68, 3,93,4,15, 5,19, 5,63. Másodikként a polárosabb izomert eluáljuk (termelés: 8 '0 mg), amelynek jellemzői: Mi) — + 45,3° (c 0,76 %, kloroform). NMR-spektrum (CDC13): 0,91, 1,0-1,7, 1,13, 2,07, 2 2-3.0, 2,29, 3,25, 3,68, 3,89, 4,15, 5,17, 5,53, 5,71. c) A fenti b) lépésben leírt módon előállított, polárossbb izomer (870 mg; 0,00191 mól), 130 ml vízmentes benzollal készült oldatához hozzáadjuk 30 mg p-toluo!-szulfonsav 30 ml vizmeni.es benzollal készült oldatát és 2,5 ml (0,0273 mól) 2,3-cHhidro-piránt, és az elegyet negyedórán át 15 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és a benzolos részt elválasztjuk. A benzolos részt vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesziillaijuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként petroléter és dietil-éter 7:3 arányú elegyét használjuk. Ily módon i,09 g 9a-acetoxi-16-meíoxi-16-metil-l. la,15-bisz-[ (tetrahidro - 1H - pirán - 2 - il) - oxi] - proszí - 13(E)-én-l-ssv-metil-észtert kapunk, amelyben a 16-os szénásom abszolút konfigurációja ellentétes az 1. példa E) lépésében leírt módon előállított termék 16-os szénatomjának abszolút konfigurációjával, és a 15-ös szénatom konfigurációja vagy R vagy S. NMR-spektrum (CDC13): 0,92, 1,0-2.7, 1,11, 1,15, 2,05, 2,29, 3,22, 3,29, 3,3-4,2, 3,68, 4,6-4,9, 5,13, 5,4-5,8. d) Lényegében az 1. példa D) lépésének második részében, továbbá az 1. példa F) és G) lépésében leírt módon eljárva, és a 2. példa fenti c) lépésében leírt módon előállított vegyületbőf kiindulva 250 mg 11a,15- -dihidroxi -16 - metoxi - 16 - metil - 9 - oxo - proszt - -13(E)-én-1 -sav-metil-észtért kapunk. E termékjellemzői: [öJd - ~51,4° (c = 0,52 %, kloroform). NMR-spektrum (CDC13): 0,91, 1,1-3,2, 1,14, 2,30, 3,25, 3,68,4,07, 4,10, 5,6-6,0. e) Mindenben a jelen példa fenti c) és d) lépésében leírt módon eljárva, és a jelen példa b) lépésében leírt módon előállított, kevésbé poláros izomerből (860 mg) kiindulva 320 ing 1 la,15-dihidroxi-16-metoxi-16-metil-9-oxo-proszt-13(E) én-1 -sav- metil-észtert kapunk. E vegyüietben a 16-os szénatom konfigurációja megegyezik a fenti d) lépésben leírt módon nyert vegyület 16-os szénatomjának abszolút konfigurációjával, viszont a 15-ös szénatom konfigurációja az említett vegyület 15-ös szénatomjának konfigurációjával ellentétes. Jellemzői: [a]g = -82,4° (C = 0,95 %, kloroform). NMR-spektrum (CDCI3): 0,94, 1,1-1,8, 1,06, 2,0-2,9, 2.30, 3,24, 3,69, 4,11,4,19, 5,6-5,9. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
