184828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklohexán-karbonsav-származékok előállítására
184 828 2 n jelentése 0 és 2 közötti egész szám — reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott termékről a benzil-, anizilvagy rövid szénláncú aikoxikarbonil-metil-csoportot eltávolítjuk. A 4-guanidinometil-ciklohexánkarbonsav reakcióképes származéka például a savklorid vagy a savbromid, valamint klór-hangyasav-etilészterre! vagy klór-hangyasav butil-észterrel képzett vegyes anhidrid lehet. A savhaloidokat úgy állítjuk elő, hogy a 4-guanidinomei.iI-ciklohexánkarbonsavat valamilyen haiogénezőszerrel, mint például tionil-kloriddal vagy tionil-bromiddal reagáltatjuk szobahőmérséklet és a halogénezőszer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az így kapott savhaloidokat valamilyen (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R\ jelentése a már megadott — reagáltatjuk és így kapjuk a találmány szerinti vegyületeket. A reakciót keverés közben szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 1-40 óra alatt folytatjuk le. Oldószerként például dimetii-formamíd, dímetil-acetamíd, píridin, diklór-metán, diklór-etán, kloroform, acetonitril alkalmazható. Gyakran célszerű savmegkötőszer, mint például trietil-amin, dimetil-anilin vagy piridin alkalmazása. Amennyiben a 4-guanídinometiI-ciklohexánkarbonsavat közvetlenül, a reakcióképes származékká történő átalakítás nélkül reagáltatjuk, úgy a reakciót előnyösen valamilyen kondenzáldszer, például karbodiimidek, mint diciklohexil-karbodiintid vagy l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-karbodiimid-hidroklorid, kénsav-bórsav, karbodiimidazol, szulfo-diimidazol vagy Lewis-savak, mint foszforoxiklorid vagy bórtrifluorid jelenlétében folytatjuk le. A reakciót valamilyen oldószerben, például toluolban, xilolban, dimetil-formamidban, a már említett oldószerekben vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében hajtjuk végre szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (I) általános képletű vegyülhet, amelynek képletében R3 jelentése benzil- vagy anizil-csoport, valamilyen katalizátor - mint például palládium — jelenlétében hidrogénezzük. Ezek a vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamilyen (I) általános képletű vegyülhet, amelynek képletében R3 jelentése butil-csoport vagy rövid szénláncú aikoxikarbonil-metilcsoport, valamilyen katalizátor — mint trifluor-ecetsav vagy hidroklór-ecetsav — jelenlétében hidrolizálunk. A (IV) általános képletű vegyületek - a (IV) általános képletben R3 és r. jelentése a már megadott — úgy is előállíthatok, hogy valamilyen (V) általános képletű vegyületet — az (V) általános képletben n jelentése a már megadott — vagy ennek reakcióképes származékát valamilyen (VI) általános képletű vegyülettel - a (VI) általános képletben R3 jelentése a már megadott — reagáltatjuk. A reakciót a már említett észterezési reakciónál megadott feltételekkel azonos körülmények között habjuk végre. A kapott (I) általános képletű vegyülhet ezután ismert módon izoláljuk. A találmány szerinti vegyületeket célszerűen savaddíciós sóik formájában izoláljuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek- az (I) általános képletben R, jelentése a már megadott — ekvimoláris mennyiségű vizet tartalmazhatnak. A találmány szerinti (l) általános képletű vegyületek- az (I) általános képletben R, jelentése a már megadott — kiváló farmakológiai hatásúak. A találmány szerinti vegyületek kiváló gátló hatást mutatnak fel a protcázokkal, mint tripszinnel, kimotripszinnel, trombi mai vagy urokinázzal szemben. A találmány szerinti vegyületek kiváló fekélygátló hatásúak is. Patkányoknál különböző fekélyek, mint Shay-fekély, stressz hatására kifejlődött fekély, indometacin-fekély, ecetsavval indukált fekélyek, ciszteamin-fekéiy vagy hisztamin-fekély megelőzésére és gyógyítására is kiválóan alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek erősen gátolják a nagy mennyiségű gyomornedv kiválasztást, a gyomorsav savasságát és peptikus aktivitását. Hatásuk hosszantartó. Az akut és szubakut toxieitás vizsgálata alapján a találmány szerinti vegyületek kis mértékben toxikusak. Különösen a (II) általános képletű vegyületek - a (II) általános képletben R3 és n jelentése a már megadott — rendelkeznek kiváló fekélygátló hatással és alkalmazásuk rendkívül biztonságos. A találmány szerinti vegyületek anti-hisztamin, gyulladásgátló cs allergiagátló (passzív kután anaphalyxis vizsgálat) hatásúak is. A találmány szerinti vegyületek kiváló gátló hatást mutatnak fel proteázokkal szemben. A gátló hatást a következő módszerek szerint vizsgáljuk: 1. Gátló hatás tripszinnel szemben A vegyületeknek tripszinnel szemben mutatott gátló hatását M. Muramatsu h al (The Journal of Biochemistry, 58, 214 [1965]) szerint határozzuk meg. A vegyületek gátló hatását a p-tozilargmin-metilészternek tripszin által okozott hidrolízise esetén vizsgáljuk (inkubáció: 37 °C, 10 perc). 2. Gátló hatás kimotripszinnel szemben A vegyületek kimotripszinnel szemben mutatott gátló hatását M. Muramatsu et al (The Journal of Biochemistry, 62, (4), 408 [1967]) szerint határozzuk meg. A vegyületek gátló hatását az N-acetil-L-tirozin-etilészternek kimotripszin által okozott hidrolízise esetén vizsgáljuk (inkubáció: 37 °C, 10 perc). 3. Gátió hatás trombinna! szemben A vegyületeknek trombinna! szemben mutatott gátló hatását M. Muramatsu et al (The Journal of Biochemistry, 65 (1), 17 [1969]) szerint határozzuk meg. A vegyületek gátló hatását a p-tozilarginin-metilésztermk trombin által okozott hidrolízise esetén vizsgáljuk (inkubáció: 37 °C, 10 perc). 4. Gátló hatás urokinázzal szemben A vegyületeknek urokinázzal szemben mutatott gátló hatását A. J. Joeson et al (Throm. Diath. Haemorrh. 21, 259—272 [ ] 969]) szerint határozzuk meg. A vegyületek gátló hatását az N-acetilglicil-Iizin-metilészternek urokináz által okozott hidrolízise esetén vizsgáljuk (inkubáció: 37 °C, 10 perc). Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
