184827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-1,8-naftiridin származékok előállítására
1 184 827 2 kivált csapadékot kiszűrjük, 34,4 g mennyiségben a-<N{6-(4-acet.il-l-piperazinil)-5-fluor-2-piridil]-amino-metilén>-acetecetsav-etilésztert kapva, amelynek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosításután 162—363 °C. Az előző lépésben kapott acetecetészterböl 10 g és oldószerként 100 g Dowtherm márkanevű anyag [a Dow Chemical Co. amerikai egyesült államokbeli cég terméke; összetételét például a „The Codensed Chemical Dictionary” c. könyv 5. kiadásának (megjelent a Reinhold Publishing Corporation new-yorki és a Maruzen Company Limited tokiói cég közös kiadásában) 412. oldalán . ismertetik] keverékét keverés közben enyhe forrásban : tartjuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át, majd közel 60 °C-ra hűtjük és 200 ml n-hexánt adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrve 6,47 g 3-acetil-7- -(4-acetil-l -piperazinil)-6-fluor-l ,4-diliidro-4-oxo-l ,8- -naftiridint kapunk, amelynek olvadáspontja 300 °C fölötti. Keverés közben 6,0 g 3-acetil-7-(4-acetil l-piperazjnil)-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin, 50 ml dimetil-formamid és 5,0 g kálium-karbonát keverékét 60 °C-on tartjuk 15 percen át, majd a kapott oldathoz 4,3 ml etil jodidot adunk. Ezután az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és a vizes oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, kristályos maradékot kapva. Az utóbbi etanolból végzett átkristályosítása után 4,58 g mennyiségben a 225—226 °C olvadáspontü 3-acetil-7-(4-acetil-l-piperazinil)-l -etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin t kapjuk. 1. példa Szobahőmérsékleten keverés közben 1,44 g 3-acetil-7- - (4-acetil-l -piperazinil) -1-etil-6-fluor 1,4-dihidro4-oxo-í ,8-naftiridin 20 ml víz és 20 ml 10 %-os nátrium hipoklorit-oldat elegyével készült szuszpenziójáhöz 4 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. 6 érán át tartó keverés után a reakciőelegyet ecetsavval semlegesítjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, ezután pedig kloroform és etanol elegyéből átkristályosítjuk. így 1,28 g mennyiségben a 300 °C fölötti olvadáspontú 7-(4-acetil-l -piperaziml)-l -etil-6fitior-3-karboxi-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridint kapjuk. A kapott termékből 1 g-hoz hozzáadunk 10 ml 5 %-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott oldatot vízfürdőn 30 percen át melegítjük. Az oldatot ezután jeges hűtés közben ecctsavval semlegesítjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, ezután pedig etanol és kloroform elegyéből átkristályosítjuk. így 0,7 g mennyiségben a 220-224 °C olvadáspontü l-etil-6-fluor-l,4-dihidro4- -oxo-3-karboxi-7-(l-piperazinil)-l ,8-naftiridint, vagyis az I képletű vegyületet kapjuk. Az I képletű vegyületből 0,2 g-ot feloldunk melegítés közben 5 %-os sósavoldatban, majd a kapott oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kristályos maradékot kiszűrjük, majd vízből átkrsitáiyosítjuk, 0,21 g mennyiségben a 300 °C fölötti olvadás pontú megfelelő hidrokloridsót kapva. Az I képletű vegyületből 0,2 g-ot feloldunk melegítés közben 7 %-os vizes metánszulfonsav-oldatban, majd a kapott oldathoz etanolt adunk. Ekkor csapadék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, majd víz és metanol elegyéből átkristályosítunk. Így 0,22 g mennyiségben a 30C °C fölötti olvadáspontú megfelelő metánszulfonátsót kapjuk. Az I képletű vegyületből 0,2 g-ot feloldunk melegítés közben etanolban, majd az így kapott oldathoz 0,2 ml ecetsavat adunk. Ezután a reakciőelegyet lehűtjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Így 0,18 g mennyiségben a 228-229 °C olvadáspor,tú megfelelő acetátsót kapjuk. 2. példa } ,26 g, a referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3-acetil-7-(4-ac.etil-l-piperazinil)-! -etil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxoT ,8-naftiridin, 1,0 g elemi jód és 5 ml piridin keverékét keverés közben 90—100 °C-on tartjuk 1 órán át, majd a fölös piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízből kristályosítjuk, a kivált kristályokat pedig szűréssel elkülönítjük, 1,4 g menynyiségben 7-(4-acetil-i -piperrzinii)-l -etil-6-íl uor-1,4-dihícro4-oxo-l, 8 -naftiridin-3 karbonilmetil-piridinium jodidot kapva, amelynek az olvadáspontja 238—239 °C (bomlik). Az utóbbi vegyületből ezután 1,0 g-ot hozzáadunk 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 40 ml etanol elegyéhez, majd a kapott reakciőelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk és ezután ecetsav val semlegesítjük. Ezt követően az etanol eltávolítása céljából a reakciőelegyet csökkentett nyomáson forraljuk, majd a vizes maradékot lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrve 0,4 g mennyiségben a 300 °C fölötti olvadáspontú 7 -(4-acetil-l -piperazinil)-1 -etil-6-fluor-3-karboxi-1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridint kapjuk. Ezt a vegyületet az 1. példában ismertetett módon hidrolizálva 0,26 g mennyiségben az I képletű vegyületet kapjuk. 4. példa 3,46 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-!-etil-6-fluor-3-formil-Î ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin, továbbá 3,5 g ezüst-nitrátból és 1,0 g nátrium-hidroxidból előállított ezüst-oxid 1 ml víz és 30 ml etanol elegyével készült szuszpenzióját 10—20 °C-on 15 percen át nagy intenzitássá! rázzuk, majd cseppenként hozzáadunk 5 ml, 1,5 g nátiium-hidrexidot tartalmazó vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az. így kapott reakciőelegyet szobahőmérsékleten 2 órán áí keverjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá és szűrjük a kivált ezüst eltávolítása céljából. A szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, 3 3 g mennyiségben a 300 °C fölötti olvadáspontú 7-(4- -aceti!-l-piperazinil)-l-eti!-6-fluor-3-kaiboxi-l ,4-dihidro- 4-oxo-l ,8-naftiridint kapva. Ezt a vegyületet az 1. példában ismertetett módon hidrolizálva 2,2 g mennyiségben az I képletű vegyületet. kapjuk. 5. példa Az 1. példa szerint előállított I képletű vegyületből 643,2 mg-ot feloldunk 2 mil 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd az így kapott oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 648 mg mennyiségben a 215—220 °C olvadáspontú (bomlik) megfelelő nátriumsót kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
