184825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-hidroxi-metil-kinoxalin-1,4-dioxid-származékok előállítására
1 184 825 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletü 2-hidroxi-metil-kinoxalin-1,4-dioxid-származékok előállítására, ahol A jelentése amino-csoport vagy valamely —NH—CO—R általános képletü csoport, ahol R jelentése 5-15 szénatomos alkil-csoport, fenil-csoport, • amely adott esetben 1-3 azonos vagy különböző szubsztituenst hordoz, s a szubsztituens hidroxil-csoport, nitro-csoport, 1-3 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom lehet, továbbá R jelentése hidroxil-csoporttal helyettesített naftil-csoport, alkilláncában 1-3 szénatomos fenii-alkil-csoport, piridil- vagy nitro-furil-csoport. A szakirodalomból ismert, hogy a kinoxalin-1,4- dioxid vázat tartalmazó vegyületek általában kedvező antimikrobiális és állati súlyhozamnövelő hatást mutatnak [például 3 371 090 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 169 299 sz. magyar szabadalmi leirásj. Ismert továbbá a 2-(alfahidroxi-2-kinoxaIinmetil)-hidrazinkarbonsavmetilészter-Nl,N4-dioxid [4 221 791 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az(I) általános képlerií új vegyületek mikrobaellenes és súlyhozamnövelő hatással rendelkeznek, továbbá kiindulási anyagként alkalmazhatók ismert, súlyhozamnövelő hatású vegyületek előállításánál. Az (I) általános képletü 2-hidroxi-metiI-kinoxa!in-l,4-dioxid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü kinoxalin-1,4- dioxid-származékot, ahol Q jelentése oxigénatom vagy két 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, egy (III) általános képletü vegyületteí, ahol A jelentése a fenti, reagáltatunk. A találmány szerinti eljárásnál a (II) áitalános képletü kinoxalin-l,4-dioxid-származék és a (III) általános képletü vegyület reakcióját általában 30 °C alatti, célszerűen 10-30 °C közötti hőmérsék.leten folytatjuk le, víz vagy közömbös szerves oldószer, például dimetil-acetamid, dimetil-formamid stb. jelenlétében. A reakciót célszerűen katalizátor jelenlétében vitelezzük ki. Katalizátorként alkalmazhatunk például ásványi savat, így sósavat, kénsavat, foszforsavat, szerves savat, igy p-toluol-szulfonsavaí, szerves bázisokat, így trietil-amint, piperidint, pirrolidint, morfolint stb. Ha (II) általános képletü kiindulási vegyületként 2-formil-kinoxalin-1,4-dioxid-dialkilacetált, például dimetilacetált alkalmazunk, úgy is eljárhatunk, hogy savas közegben rövid ideig forraljuk, és az ily módon felszabadított 2-formil-kinoxalin-1,4-dioxidot reagáltatjuk a (III) áitalános képletü vegyülettel. A (II) és (III) általános képletü vegyületek reakcióját az utóbbi előállítási elegyében is kivitelezhetjük. Ebben az esetben nincs szükség a (III) általános képletü vegyület elkülönítésére. A (II) általános képletü kiindulási anyagok ismert vegyületek [Zs. Obscs. Him., 25, 161 (1955)]. A (III) általános képletü reagensek szintén ismert vegyületek [J. Zabiczky, The Chemistry of Amides, Ch. 10, 515, Interscience Publ., 1970]. Az (I) általános képletü 2-hidroxi-metil-kinoxalm-l,4-dioxid-származékok kemoterápiás, elsősorban mikrobaellenes hatással rendelkeznek. Hatásuk kiterjed a Gram-pozitív és Gram-negativ baktériumokra, például a következőkre: Enterobacteriaceae, így Escherichia coli, Pseudomonadaceae, így Pseudomonas aeruginosa, Micrococcaceae, így Staphylococcus aureus stb. így a 2-[a-(2-nitrobenzoil-hidrazino)-a-hidroxi-metil]-kinoxalin-1,4- dioxid 2,5 mikrogramm/ml koncentrációban gátolja in vitro az Escherichia coli, Proteus vulgaris, Shigeila sonnei és a Bacillus subtilis mikroorganizmusok növekedését (minimális gátló koncentráció). Az (I) általános képletü vegyületek mikrobaellenes hatása lehetővé teszi alkalmazásukat mind az embergyógyászatban, mind az állatgyógyászatban, különösen a szisztematikus vagy lokális bakteriális fertőzések megelőzésére és kezelésére. Erre a célra a találmány szerint előállított (I) általános képletü hatóanyagokat gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk. Ezeket a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyag(ok) alkalmazásával állíthatjuk elő az új vegyületekből. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további biológiailag aktiv anyagokat is tartalmazhatnak. Az (l) általános kcpletü új 2-hidroxi-metil-kinoxalin-1,4-dioxid-származékok takarmányadalékként is alkalmazhatók az állatok növekedésének serkentésére és így az állattartás gazdaságosságának javítására. Különösen szarvasmarha, sertés, juh és szárnyasok növekedésénél használhatók az új vegyületek. A 2-[a-(2-nitro-benzoi!-hidrazino)-a-hidroximetii]-kinoxa!in-l,4-dioxid súlyhozamnövelő hatását sertéseken vizsgáltuk. Az állatoknak a takarmánnyal együtt 50 mg/kg takarmány mennyiségben adagolt fenti vegyület napi 465 g átlagos súlygyarapodást biztosított. A közismerten kedvező súlyhozamnövelő hatású 2-formil-kinoxalin-1,4- dioxid-karbometoxi-hidrazon (carbadox) átlagos napi súlyhozamnövelő hatása csak 410 g. A találmány szerint előállított (I) általános képié tü vegyületet ennél az alkalmazásnál az állati tápok szokásos komponenseivel keverjük össze. Adott esetben ilyen módon koncentrátumot készítünk, amelyet kívánt esetben további tápkomponcnsekkel hígítunk. A vegyületeket az ivóvízhez is adhatjuk. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük: ]. példa 4,72 g (0,02 mól) 2-formil-kinoxalin-l,4-dioxiddimetil-acetált szuszpendálunk 40 ml vízben. 1,5 ml tömény sósavat adunk hozzá és 95-100 °C-os vízfürdőn keverjük 20 percig, majd 0 °C-ra hütjük és a pH-ját nátriumkarbonáttal 7-7,5-re állítjuk be. 4,04 g (0,02 mól) 2-hidroxi-3-naftolsav-hidrazidot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
