184821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítáásra
1 184 821 2 A találmány tárgya eljárás új optikailag aktív 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók gyógyszerek hatóanyagaként, különösen a vérkeringést befolyásoló szerekben. Ismert, hogy bizonyos 3,4-dihidro-piridin-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen a vérkeringést befolyásoló készítményekként alkalmazhatók (F. Bossert, W. Vater, Naturwisselschaften 58, 578 /1971 / és 2 117 571 számú Német, Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat). Az eddig ismert farmakológiailag hatásos 1,4-difiidre-piridin-származékok vagy akirális vegyületek vagy kiráiis vegyületek racém alakjai. Ismert továbbá, hogy már próbálkoztak a kiráiis, racém alakban előforduló, különböző módon helyettesített 1,4-dihidro-piridin-származékok szétválasztásával, de eddig még nem sikerült a tiszta antipódok előállítása és izolálása (J. A. Bérsen és E. .Brown J. Am. Chem. Soc. 77, 450 /1955/). A kiráiis 1,4-díhidro-piridin-szánnazékok optikai antipódjai, valamint a következőkben leírt előállítási eljárás tehát új, és gazdagítja a technikát. A találmány szerinti kiráiis 1,4-dihidro-pirídin-karbonsavészterek antípódjait, amelyek különböző akirális szubsztituenseket tartalmaznak, az (I) általános képlettel jellemezzük. Az (í) általános képletben R jelentése nitrocsoporttal helyettesített fcnilcsoporí R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése 2-6 szénatomos alkoxikarboniicsoport. Azt tapasztaltuk, hogy az optikailag aktív (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-karbonsavészter-származékokat - az (1) általános képletben R, R1, R2, R3, és X jelentése a már megadott, — úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű, az R*4 észtercsoportban valamilyen optikailag aktív alkoholkomponenst tartalmazó 1,4-dihidro-piridin-száramzék — a (II) általános képletben R, R1, R~ és X jelentése a már megadott és R*4 jeletrtése 1-4 szánatomos alkoxiesopertta! helyettesített fenii-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport — dihidro-pirídín-gyűrűje C4 -atomjának két különböző lehetséges izornerje révén keletkező és előnyösen a megfelelően helyettesített acetecetészter és a kiráiis R*“* csoportot tartalmazó a-amino-krotonsav-észier ciklizáclója során kapott reakcióelcgyből kiváló diasztereomereket kristályosítással elválasztjuk és az így kapott (III) általános képletű, kiráiis észtercsoportot tartalmazó 1,4-dihidro-piridinszármazékot — a (III) általános képletben R, R1, R2, R*4 és X jelentése a már megadott — ismert módszerekkel átészteresítjük, amelynek során a kiráiis R*4 észtercsoportot valamilyen akirális R3 észtercsoportra cseréljük ki. A találmány szerinti (I) általános képletű optikailag aktív 1,4-dihidro-piridin származékok - az (I) általános képletben R, R1, R2, R3 és X jelentése a már megadott - értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vérkeringést befolyásoló hatásuk révén alkalmazhatók vérnyomáscsökkentőszerekként, perifériás és cerebrális értágítószerekként, valamint koszorúér megbetegedéseknél. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti dihidro-piridin-származékok farmakológiai hatása függ a konfigurációtól és az egyik antipód mindig sokkal jobb hatású, mint a megfelelő racemát. Rendkívül meglepő ezért, hogy a kiráiis észtercsoport konfigurációja nem befolyásolja a farmakológiai hatást, a hatás csak a d Iliid - ro-piridin-gyűrű 4-helyzet.ében levő szénatom konfigurációjától függ. Ennek a váratlan felismerésnek az alapján a szakember a már ismert dihídro-piridin-származékokat specifikusabban tudja alkalmazni, kisebb hatóanyagíartaimú galenikus készítményeket tud előállítani és a nemkívánt mellékhatásokat csökkentheti. A találmány szerinti új, optikailag aktív 1,4-dihidro-piridin-származékok ezáltal gazdagítják a gyógyszerek választékát. A találmány szerinti eljárásban először valamilyen ismert í ,4-dihidro-piridin szintézis szerint valamilyen (II) általános képletű dihidre-piridin-észtert — a (II) általános képletben R, R1, R2, R*4 és X jelentése a már megadott - szintetizálunk, amely az optikailag aktív-OR*4 alkoholkomponensse! rendelkezik. Ennek során az 1,4-dihidro-piridín-gyűrű C4 atomjár. lehetséges ellentétes konfigurációnak megfelelően két diasztereomer keletkezik. Ezeket ismert módszerekkel elválasztjuk, majd az optikailag aktív alkcholkomponenst valamilyen akirális opúkailag inaktív alkoholkomponensre (-OR3) cseréljük, amikoris az (I) általános képletű vegyületeket — az (1) általános képletben R, R1, R2, R3 és X jelentése a már megadott — kapjuk. Az eljárás szerint a (II) általános képletű vegyietekben levő -OR*4 alkcholkomponensként - a (II) általános képletben R, R1, R2, R*4 és X jelentése a már megadott — jobbra és balra forgató alkoholcsoportok is alkalmazhatók, így az -OR*4 csoport konfigurációját nem szükséges közelebbről meghatározni. Az eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű diasztereomer 1,4-dihidro-piridin-származékok — a (11) általános képletben R, R1, R2, R"4 és X jelentése a már megadott - ismertek (2 1 17 571 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat) vagy ismert eljárásokkal, a megfelelő ilidén-származéknak (3-aminokrotonsavészterrel — amelynek az észtercsoportja optikailag aktív alkoholkomponenssel rendelkezik --- történő átalakítása révén állíthatók elő. Példákként megemlítjük a következő vegyületeket: 1, 4 d!hidro-2, 6-dimeul-4-(3'-niíro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil((í-metoxi-j3-fenil-etil)-észter 1, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4-(2r-nitro-fenil)-piridin-3, 5-di-karbonsav-etil-((3-meíoxi-/?-feml-etil)-észter 1. 4-dihídro-2, 6-dimeti!4-(3’-nitro-f3nil)-pindin-3, 5-di-karbonsav-izopropil (/3-metoxi-i3-fenil-etil)cszter 1, 4-dihidro-2, 6-dimetíl-4-(2’-nitro-fenil)-píndín-3, 5-dikarbonsav-izobutií-(j3-metoxi-0-fenil-eiil)-észter Az eljárás szerint kapott (II) általános képletű vegyületek - a (II) általános képletben R, R1, R2, R*4 és X jelentése a már megadott — mint diasztereomerek, különböznek egymástól fizikai és kémiai tulajdonságaikban és így ismert módszerekkel elválaszthatók. Ilyen elválasztási módszerek például az inert oldószerből való átkristályosítás, a vékonyrétegkromatográfia, az oszlopkromatográfia és a nagynyomású folyadékkromatográfia. Az elválasztott egységes konfigurációjú (III) általános képletű vegyületek - a (III) általános képletben R, R1, R2, R3, R*4 és X jelentése a már megadott - közbenső termékek lehetnek az (1) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletben R, R!, R2, R3 és X jelentése a már megadott - egyszerű előállításánál. A (III) általános kcpletű vegyületek a (111) általános képletben R, R1, R2, R*4 és X jelentése a már megadott - átészterezéset alkálikus alkanolizissel végezzük, adott esetben valami-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
